半世纪难题终被突破，曾令无数科学家束手无策的“不可成药”靶点KRAS，如今迎来百花齐放的治疗新时代。

　　2021年，全球首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批上市，打破了KRAS“不可成药”的魔咒，为非小细胞肺癌患者带来希望。但当时医生们清楚，这只是开始——胰腺癌患者仍在等待专属药物。

　　胰腺导管腺癌（PDAC）患者中约40%携带KRAS G12D突变，这类患者长期缺乏有效靶向疗法，五年生存率低于10%。

　　7月25日，劲方医药宣布其口服KRAS G12D抑制剂GFH375（又名VS-7375）获得FDA快速通道资格认定，用于治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌。

　　1、KRAS：癌细胞的“罪恶开关”

　　1.身份解密：

　　KRAS不是外来入侵者，它是我们人体细胞里一个正常的基因，编码一种重要的信号蛋白。你可以把它想象成细胞内的一个“信号开关”。

　　一旦KRAS基因发生特定位置的“拼写错误”（突变），它编码的KRAS蛋白就“卡”在了开启状态（持续结合GTP）。这个坏掉的开关会不停地向细胞发送“生长！分裂！”的信号，最终导致细胞疯狂增殖，形成肿瘤。常见于胰腺癌（约80%）、结直肠癌（约40%）和肺癌（约30%）。

　　2.“不可成药”的魔咒：

　　表面光滑：突变的KRAS蛋白体积小，表面像鹅卵石一样光滑，传统的小分子药物很难找到“抓手”（结合口袋）去结合它、关闭它。

　　与GTP结合太紧：它和细胞内的能量分子GTP结合得异常牢固，药物很难竞争过GTP把它关掉。

　　突变类型多：最常见的突变发生在第12号“密码子”位置，超80%发生在第12号密码子（G12），但具体的“拼写错误”又有好几种，比如G12C、G12D、G12V等，就像不同的“坏锁”，需要不同的“钥匙”。

　　正因如此，KRAS突变长期缺乏有效的靶向药物，患者治疗选择有限。

　　2、数据亮眼，胰腺癌治疗迎来突破

　　劲方医药的GFH375此次获得FDA快速通道认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。根据2025年ASCO年会公布的数据，该药物展现出令人振奋的疗效。

　　在400mg或600mg日均剂量组中，23名可评估胰腺癌患者的客观缓解率（ORR）达到52%，疾病控制率（DCR）高达100%。这意味着所有接受治疗的患者病情都得到了控制。

　　“GFH375在胰腺癌患者中展现的52%缓解率和100%疾病控制率令人印象深刻，”一位未参与研究的肿瘤学家评论道，“这为长期缺乏靶向治疗选择的胰腺癌患者带来了真正的希望。”

　　安全性方面，在62例患者中，3-4级治疗相关不良事件发生率为29%，未发生5级事件。常见副作用包括腹泻（69%）、恶心（68%）和呕吐（61%）。

　　3、未来可期;KRAS靶点火力全开

　　尽管KRAS抑制剂取得突破，但耐药性仍是制约疗效的关键因素。。KRAS G12C抑制剂索托拉西布在临床应用中已观察到多种耐药机制，包括二次突变（如Y96D）、旁路激活（如MET扩增）和表型转换等。同时，面对狡猾多变的KRAS（尤其是胰腺癌中更常见的G12D等突变），科学家们开动智慧，发展出多路并进的创新策略：

　　覆盖更广谱突变类型：目前多数药物集中于G12C突变，而针对G12D、G12V等亚型的新药正在崛起。除劲方的GFH375外，Revolution Medicines公司的zoldonrasib（RMC-9805）作为RAS(ON)G12D选择性抑制剂也已进入临床开发。

　　克服耐药新策略：研究发现侵袭性黏液腺癌对索托拉西布的耐药可能与淋巴结转移灶中VEGF-A表达上调有关。这提示KRAS抑制剂联合抗血管生成药物可能成为克服耐药的有效策略。

　　联合治疗：劲方医药开发的国内首个上市的KRAS G12C抑制剂，与西妥昔单抗联用一线治疗晚期非小细胞肺癌患者展现惊人疗效：客观缓解率达80%，疾病控制率100%，中位无进展生存期达12.5个月，对传统免疫治疗不敏感的患者同样有效。

　　多技术融合治疗：PROTAC、TCR-T、mRNA疫苗等创新技术正与传统手段融合，构建多层次治疗体系。瑞金医院团队开发的KRAS G12V mRNA疫苗联合PD-1抑制剂在86岁胰腺癌患者中实现了肿瘤缩小。

　　KRAS，这个曾经令人绝望的“不可成药”靶点，如今正被科学的光芒层层照亮。从首个G12C抑制剂的诞生，到如今GFH375等G12D靶向药物展现的惊人潜力，再到PROTAC、TCR-T、疫苗等多技术路线的齐头并进，我们清晰地看到，攻克KRAS驱动癌症的战役已进入全面反攻阶段。

　　每一次突破的背后，都离不开勇敢的先行者——临床试验志愿者的无私奉献。如果您或您的亲友是KRAS突变癌症患者，正面临治疗困境，积极参与前沿药物临床试验，不仅是为自己争取一份新的希望，更是为改写无数同类患者的命运贡献力量。