靶点2：ALK基因与ALK抑制剂（8款）
ALK基因介绍ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因编码受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，对大脑发育和中枢神经系统的特定神经元发挥重要作用。ALK基因的重排（融合）、突变或扩增在间变性大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤中均有发现。ALK基因变异可激活RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等信号通路，促进肿瘤的生长、增殖、分化和存活。ALK融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中属于相对少见但极其重要的类型，整体来看，大约有3%-7%的非小细胞肺癌患者存在ALK基因融合变异；在中国肺腺癌患者中，这个比例可能略高一些，大约在5%-10%左右。虽然比例不高，但ALK融合阳性肺癌对特定的靶向药物——ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），响应率极高，效果显著且持久，因此被成为“钻石突变”。
目前，针对ALK阳性（ALK融合）共8款三代ALK TKI上市，包括：
1.第一代：克唑替尼，对脑转移控制力较弱。
2.第二代：包括阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼；对脑转移控制力较强，可克服一代某些耐药突变，如F1174L等，国内外指南推荐的首选一线治疗方案（尤其阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼）。
3.第三代：包括洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克；不仅对脑转移控制力强，具有超强广谱抗耐药能力，包括一代和二代TKI耐药位点，ALK G1202R、L1196M突变以及其它复合突变等。
下面针对肺癌ALK阳性靶药进行详解，包括每个靶药的制剂规格、适应症、研究疗效数据和用药注意事项等。
注：
1.数据来源：所有疗效数据均基于注册临床研究结果（如阿来替尼ALEX研究、布格替尼ALTA-1L研究等）。
2.对照组差异：阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克均以克唑替尼为对照组。塞瑞替尼以化疗为对照组。
3.洛拉替尼：mPFS“未达到”指试验结束时未达到中位值，提示生存获益可能更长。
4.脑转移疗效：二代/三代药物均强调对脑转移的控制优于克唑替尼（一代药物对脑转移疗效较弱）。
5.除克唑替尼外，其它二三代药物非头对头研究，无法做比较。
1.克唑替尼(Crizotinib，赛可瑞) 制剂与规格：胶囊：200mg、250mg
适应证： 1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
2.ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。获批疗效数据：克唑替尼相比化疗：
1）显著延长了无进展生存期（PFS），克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗组为7.0个月。
2）克唑替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于化疗组，分别为74%和45%。
3）克唑替尼组的中位OS未达到，化疗组的中位OS为47.5个月。
用药注意事项： 1.用药前必须明确有基因检测到的ALK阳性或ROS1阳性。
2.用药期间必须注意常见的肝功能损伤和视觉异常。在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝功能损伤患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。
3.推荐剂量为250mg/次，每天两次，口服，可与食物同服或不同服。如果出现CTCAE（5.0版）3级或4级的不良事件，需按以下方法减少剂量：（1）第1次减少剂量：200mg/次，每天两次，口服。（2）第2次减少剂量：250mg/次，每天一次，口服；如果仍无法耐受，应永久停用。
4.应避免联合使用CYP3A强效抑制剂或CYP3A强效诱导剂，如果无法避免联合使用CYP3A强效抑制剂，应减少克唑替尼的剂量。应谨慎与CYP3A中效抑制剂联合使用。克唑替尼胶囊可延长QTc间期，避免联合使用可延长QTc间期的药物。克唑替尼胶囊可引起心动过缓，避免联合使用可引起心动过缓的药物。
2.阿来替尼（Alectinib，安圣莎） 制剂与规格：胶囊：150mg
适应证：
ALK阳性的ⅠB期至ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗。
2.ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
获批疗效数据：阿来替尼相比克唑替尼：
1）显著延长了无进展生存期（PFS），阿来替尼组的中位PFS为25.7个月，而克唑替尼组为10.4个月。
2）阿来替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于克唑替尼组，分别为82.9%和75.5%。
3）针对脑转移患者，阿来替尼组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项： 1.患者用药前必须获得检测证实的ALK阳性结果。
2.对于术后辅助治疗的患者，建议接受本药物治疗直到疾病复发或出现无法耐受的毒性或持续治疗2年。对于局部晚期或转移性患者，建议接受本药物治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.推荐剂量为600mg/次，每天两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量：
（1）首次减量：450mg/次，每天两次，口服。
（2）第2次减量：300mg/次，每天两次，口服；如果患者仍不能耐受，应永久停用。
4.基线时应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每2周监测一次，之后定期进行监测。
5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶水平，在第1个月治疗期间每2周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。
6.确诊患有间质性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺炎/非感染性肺炎的潜在病因，应永久停用本品。
7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线A/紫外线B的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。
8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对联合使用中已知引发心动过缓的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。
9.当阿来替尼与治疗指数狭窄的P-gp或BCRP底物（如地高辛、达比加群、甲氨蝶呤）联合使用时，建议进行适当的监测。
10.阿来替尼与CYP3A诱导剂或抑制剂联合使用时无需调整剂量。
3.塞瑞替尼（Ceritinib，赞可达） 制剂与规格：胶囊：150mg
适应症：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
获批疗效数据：塞瑞替尼相比化疗：
1）显著延长了无进展生存期（PFS），塞瑞替尼组的中位PFS为16.6个月，而化疗组为8.1个月。
2）塞瑞替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于化疗组，分别为73%和27%。
3）塞瑞替尼组的中位缓解持续时间为23.9个月，而化疗组为11.1个月。
4）针对脑转移患者，塞瑞替尼组的获益也优于化疗组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确有检测到ALK阳性。
2.本品的推荐剂量为450mg/次，每天一次，每天在同一时间口服，随餐服用。根据患者个体的安全性或耐受性，在治疗过程中可能需要暂停用药或降低剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每天随餐服用150mg剂量的患者，应停用本品。
3.用药期间出现胃肠道不良反应，应根据临床指征，给予患者标准监测及管理，包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度，根据说明书调整剂量。
4.患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括ALT、AST和总胆红素），之后每月检测一次。
5.排除间质性肺炎/非感染性肺炎的其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的间质性肺炎/非感染性肺炎，患者应永久停用本品。
6.如发生不危及生命的症状性心动过缓，应暂停本品使用直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60次/min，评估联合使用药物，并调整本品的剂量。
7.治疗开始之前监测空腹血清葡萄糖，之后根据临床指征定期监测，根据指征开始使用或优化降糖药物治疗。
8.本品治疗期间应避免联合使用CYP3A强效抑制剂。如果必须同时使用CYP3A强效抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮），则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，并近似为150mg剂量规格的倍数。当停止给予CYP3A抑制剂后，恢复使用CYP3A强效抑制剂之前的给药剂量。
9.体外研究数据显示，本品是外排型转运蛋白P-gp的底物。如果本品与抑制P-gp的药物联合使用，可能导致本品浓度升高。联合使用P-gp抑制剂时应谨慎，并小心监测不良反应。
4.恩沙替尼（Ensartinib，贝美纳） 制剂与规格：胶囊剂：25mg、100mg适应症：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。获批疗效数据：恩沙替尼相比克唑替尼：1）显著延长了无进展生存期（PFS），恩沙替尼组的中位PFS为25.8个月，而克唑替尼为12.7个月。2）恩沙替尼组的客观缓解率（ORR）高于克唑替尼组，分别为74.1%和66.6%。3）针对脑转移患者，恩沙替尼组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确有检测到的ALK阳性。
2.推荐剂量为225mg/次，每天一次，每天在同一时间口服，空腹或与食物同服。
3.若本品应用中出现3～4级不良反应，需要调整剂量可参考如下原则：本品起始剂量为225mg/次，每天一次；首次减量调整为200mg/次，每天一次；若仍不能耐受，再一次减量调整为150mg/次，每天一次；150mg/次，每天一次，仍无法耐受，应停用本品。
4.用药期间主要不良反应为一过性药疹，主要表现为1～2级皮疹和瘙痒症，患者发生皮疹中位持续时间为21.5天。除皮疹外常见不良反应为1～2级ALT/AST升高，以及1～2级胃肠道不适。
5.避免与CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，以及P-gp抑制剂或诱导剂联合使用。
5.布格替尼（Brigatinib，安伯瑞） 制剂与规格：片剂：30mg、90mg、180mg
适应症：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。获批疗效数据：布格替尼相比克唑替尼：
1）显著延长了无进展生存期（PFS），布格替尼组的中位PFS为24个月，而克唑替尼为11个月。
2）布格替尼组的客观缓解率（ORR）高于克唑替尼组，分别为74%和62%。
3）布格替尼组的中位缓解持续时间未到达，克唑替尼为13.8个月。
4）针对脑转移患者，布格替尼组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确检测到ALK阳性。2.推荐剂量：前7天90mg/次，每天一次，口服；然后增加剂量至180mg/次，每天一次，口服。
3.如果因不良反应以外的原因中断本品治疗14天或更长时间，则在增加至既往耐受剂量前，以90mg/次，每天一次的剂量恢复治疗，持续7天。本品可与食物同服或不同服。应指导患者整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。
4.根据患者个体的耐受性及安全性调整剂量，剂量调整方案如下：
（1）若90mg/次，每天一次，口服，无法耐受，首次剂量调整为60mg/次，每天一次，口服；
（2）若增至180mg/次，每天一次，口服，无法耐受，首次剂量调整为120mg/次，每天一次，口服；若仍不能耐受，第2次减量为90mg/次，每天一次，口服；若患者还是不能耐受，则第3次减量为60mg/次，每天一次，口服。
（3）因不良反应减少剂量后，不要随便增加剂量。如果患者不能耐受60mg/次，每天一次的剂量，永久停用。
5.本品常见的不良反应为腹泻、肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、高血压、恶心等。用药期间应注意间质性肺炎/非感染性肺炎、肌酸磷酸激酶升高、高血压、心动过缓、视觉障碍、脂肪酶升高、淀粉酶升高、血糖升高等不良反应。
6.注意该药物可能引起患者光敏反应，建议患者在使用布格替尼期间以及停止治疗后至少5天内限制日光暴露。建议患者在户外时戴帽子和穿防护服，并使用广谱紫外线A/紫外线B防晒霜和唇膏（SPF≥30）帮助防止晒伤。
7.应避免布格替尼与CYP3A强效或中效抑制剂和诱导剂联合使用，如必须联合使用，需对药物剂量进行调整。如果无法避免联合使用CYP3A强效抑制剂，则将本品每天剂量降低约50%（即从180mg降至90mg、90mg降至60mg）。
6.洛拉替尼（Lorlatinib，博瑞纳）
制剂与规格：片剂：25mg、100mg
适应症：
适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。（此外肺癌NCCN指南推荐ALK G1202R或L1196M突变也可用洛拉替尼。）
获批疗效数据：洛拉替尼相比克唑替尼：
1）洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）未达到，而克唑替尼为9.3个月。
2）洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）高于克唑替尼组，分别为76%和58%。
3）洛拉替尼组的中位缓解持续时间未到达，克唑替尼为11个月。
4）针对脑转移患者，洛拉替尼组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确检测到ALK阳性。
2.推荐剂量为100mg/次，每天一次，口服，与食物同服或不同服；应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。若药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，请勿服用。每天在大致相同的时间服用本品。
3.如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量25mg的方式逐步降低剂量：
（1）第1次降低剂量：75mg/次，每天一次，口服。
（2）第2次降低剂量：50mg/次，每天一次，口服；对于仍不能耐受的患者，应永久停用。
4.B7461006研究显示，所有等级的高甘油三酯血症和高胆固醇血症的发生率，分别为95%和91%；其中3级或4级高甘油三酯血症和高胆固醇血症的发生率，分别为22%和19%。在开始服用本品之前，以及在开始服用本品之后第1和第2个月监测血清胆固醇和甘油三酯，并在此后定期监测。降脂药物的选择应避免CYP450代谢途径的他汀类药物。他汀类药物首选瑞舒伐他汀，其次为匹伐他汀或普伐他汀。对第1次出现的血脂升高，可以暂停后以相同剂量恢复给药；对于发生4级高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症，暂停服用本品，直到高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症恢复至2级或以下，以相同剂量继续服用本品。根据严重程度，对复发的情况，以相同剂量或降低一个剂量水平继续给药。
5.服用本品可能会对中枢神经系统产生影响，1级、2级和3级认知影响的发生率分别为13%、6%和2%；1级、2级和3级情绪影响的发生率分别为9%、5%和1%。无4级或5级中枢神经系统事件发生。可根据严重程度暂停用药并以相同剂量或降低一个剂量水平恢复给药，或永久停用。建议请精神科专科会诊协助治疗。
6.禁止与CYP3A强效诱导剂联合使用，因为联合使用可能发生严重肝脏毒性。避免本品与CYP3A中效诱导剂、CYP3A强效抑制剂联合使用。使用期间避免食用西柚、杨桃、橘子等水果。
7.在接受本品给药的患者中可能会发生房室传导阻滞、重度或危及生命的肺部不良反应、高血压及高血糖等不良反应，用药期间需定期监测相关指标，必要时调整药物剂量或停药。
7.伊鲁阿克（Iruplinalkib，启欣可） 制剂与规格：片剂：30mg、60mg
适应症：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
获批疗效数据：伊鲁阿克相比克唑替尼：
1）伊鲁阿克组的中位无进展生存期（PFS）为27.7，而克唑替尼为14.6个月。
2）伊鲁阿克组的客观缓解率（ORR）高于克唑替尼组，分别为93%和89.3%。
3）伊鲁阿克组的中位缓解持续时间为26.8，克唑替尼为12.9个月。
4）针对脑转移患者，伊鲁阿克组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确检测到的ALK阳性。
2.应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。本品应口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为第1～7天60mg/次，每天一次，空腹或与食物同服，若可以耐受，从第8天起180mg/次。建议患者接受本品治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.如果治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止本品治疗。应根据患者耐受性逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受180mg/次，每天一次，则首次减量：（1）120mg/次，每天一次。（2）第二次减量：90mg/次，每天一次。（3）如果患者不能耐受90mg/次，每天一次的给药剂量或在服药初期不能耐受60mg/次，每天一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。
4.本品常见的不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、恶心、皮疹、腹泻、呕吐、高尿酸血症、其他皮肤及皮下组织类疾病和肝功能异常。
5.CYP3A4是介导伊鲁阿克代谢的主要药物代谢酶。本品与CYP3A强效诱导剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的降低。如患者在治疗前2周内或治疗期间服用CYP3A强效诱导剂（如利福平等），应对其进行密切观察。本品与CYP3A强效抑制剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的升高。治疗期间，应慎用对CYP3A具有强效抑制作用的药物（如伊曲康唑、克拉霉素和洛匹那韦等）。如果患者在治疗期间内合并服用了对CYP3A有强效抑制作用的药物，应密切观察。
8.依奉阿克（Envonalkib，安洛晴） 制剂与规格：胶囊：100mg、125mg、150mg适应症：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。获批疗效数据：依奉阿克相比克唑替尼：
1）依奉阿克组的中位无进展生存期（PFS）为22.7个月，而克唑替尼为11.9个月（INV）。
2）依奉阿克组的客观缓解率（ORR）高于克唑替尼组，分别为81.6%和69.9%。
3）针对脑转移患者，依奉阿克组的获益也优于克唑替尼组。
用药注意事项：
1.用药前必须明确测到ALK阳性。
2.推荐剂量：本品推荐剂量为600mg，口服给药，每日两次，空腹或随餐服用。患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补服该剂量，除非距离下一次服药的时间间隔小于6小时。患者如果服药后发生呕吐，不应再次服用，而应按计划时间继续服用下一剂药物。建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
3.最常见的不良反应为胃肠系统疾病，患者在使用前无需使用预防性止吐药。建议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重和/或腹泻的患者，应基于严重程度，对本品进行剂量调整。
4.剂量调整：治疗过程中若出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品的治疗，同时应根据患者耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受400mg每日两次的给药剂量，则应该永久停止本品的治疗。暂停本品治疗6周后，毒性仍未能缓解的患者，则应永久停用本品的治疗。
5.特殊人群：儿童：尚未对本品用于儿童和青少年（＜18岁）的安全性和有效性进行研究。老年人：年龄≥65岁的患者接受本品治疗无需调整剂量。肝功能损害：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整；中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用本品。肾功能损害：轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整；中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确；中重度或终末期肾功能损害的患者，建议在医师指导下谨慎使用本品。
6.目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，CYP3A是参与本品代谢的主要代谢酶。应避免与以下药物联合：CYP3A强抑制剂和强诱导剂，P-gp抑制剂和诱导剂；本品对OATP1B1和OATP1B3存在浓度依赖性抑制。
7.不建议在妊娠期间使用本品治疗。
