60%胃癌患者迎来希望！恒瑞、信达新药成果亮相《Nature Medicine》，CLDN18.2靶点检测渐成临床刚需
2025年7月16日，国际顶级医学期刊《Nature Medicine》（影响因子58.7）同时发表了两项来自中国的突破性研究——中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队领衔的靶向CLDN18.2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904，以及北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开发的创新ADC药物IBI343，双双在晚期胃癌/胃食管结合部癌治疗中取得重大进展。
这两项研究针对的是中国高发且凶险的癌种：胃癌。数据显示，中国胃癌年新发病例超35万，死亡人数逾26万，多数患者确诊时已属晚期，治疗手段有限且预后不佳。尽管免疫治疗和靶向治疗为部分患者带来希望，但现有的主流靶向药物适用人群仅占10%-15%。巨大的未满足临床需求，让医学界将目光投向了一个新兴靶点——CLDN18.2（紧密连接蛋白18.2）。
1、靶点突破：从“潜力新星”到“临床刚需” CLDN18.2是一种在正常情况下“深藏”于胃黏膜上皮细胞连接处的特殊蛋白。当细胞发生恶性转化时，这种蛋白会异常暴露在肿瘤细胞表面，成为精准打击癌细胞的“靶标”。
其在胃癌中的阳性率高达60%-80%，远超过HER2等传统靶点。尤其在中国这个胃癌高发国——年新发病例超35万，死亡26万，且多数确诊时已丧失手术机会，这一靶点的价值不言而喻。
“胃癌治疗的优势人群占比偏低——dMMR、PD-L1及HER2的阳性率分别仅约5%、50%和15%。”徐瑞华教授指出，“开发覆盖广谱人群的靶点，是当前破局的关键”。2024年底，全球首款CLDN18.2单抗药物上市，标志着该靶点正式从实验室走向临床。而如今ADC药物的加入，正为这一靶点治疗版图添上关键拼图。
2、中国方案：双星闪耀，各展锋芒 1.恒瑞医药SHR-A1904：耐药患者的“破冰船”创新设计：由靶向CLDN18.2抗体+DNA拓扑异构酶I抑制剂（非传统微管抑制剂）+可切割连接子组成，避免与常用化疗交叉耐药17
临床突破：在纳入95例经治患者的I期试验中，69.5%患者已接受≥2线治疗。结果显示：
6.0 mg/kg组确认客观缓解率（ORR）24.2%，中位无进展生存期（PFS）5.6个月
8.0 mg/kg组ORR 25.0%，中位PFS 5.8个月
关键发现：即使既往接受过CLDN18.2靶向治疗的患者，仍能获益137
安全性：虽62.1%患者发生≥3级不良反应（常见贫血、恶心），但无治疗相关死亡，总体可控
2.信达生物IBI343：高效低毒的“精准导弹”
技术亮点：采用糖基化位点特异性偶联技术，搭载拓扑异构酶抑制剂exatecan，并创新性设计Fc沉默结构（降低胃肠道毒性）46
疗效数据：在127例患者的I期试验中，6 mg/kg组结果尤为突出：CLDN18.2高表达患者确认ORR达29%，疾病控制率90.3%中位PFS 5.5个月（较传统三线化疗提升175%）
安全性：≥3级胃肠道不良事件仅2.6%，远低于同类药物
3、未来：Claudin18.2联手免疫治疗—抗癌“双刀流” 除了单药治疗，CLDN18.2靶向药物与免疫治疗的联合也展现出前景。一项名为givastomig的药物（一种高度有效的CLDN18.2单克隆抗体）联合nivolumab（PD-1抑制剂）和化疗的Ⅰb期研究结果引人注目。
在HER2阴性、CLDN18.2阳性（≥1%）的胃癌患者中，该联合方案的客观缓解率达71%。在PD-L1高表达（CPS≥5）患者中，缓解率高达82%。
重要的是，这种联合方案耐受性良好，没有出现明显的胃肠道、肝脏或免疫相关毒性。研究还观察到，在CLDN18.2表达低于75%的患者中，缓解率也达到了80%，表明该方案适用于广泛CLDN18.2表达水平的患者。荣昌生物的Claudin18.2 ADC（RC118）正在开展与PD-1单抗的联合疗法研究，旨在评估其在Claudin18.2表达阳性的晚期恶性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。此外，礼新医药的Claudin18.2 ADC（LM-302）也与PD-1单抗或PD-1/VEGF双抗进行了联合疗法的临床试验。
2025版《CSCO胃癌指南（征求意见稿）》已将CLDN18.2检测从II级推荐升至I级推荐。
最新流调显示：亚洲胃癌组织中CLDN18.2高表达（≥75%2+/3+）比例35%–42%，与HER2阴性人群高度重叠，理论上可覆盖传统“无靶可靶”患者。
胃癌治疗领域正处于一个转折点。CLDN18.2靶点在胃癌治疗领域的重要性愈加凸显，现有的CLDN18.2单抗虽已获批，但抗体-药物偶联物（ADC）因其精准递送细胞毒性药物的特性，正为这一靶点治疗版图添上关键拼图。
