ZG005联合紫杉醇及铂类±贝伐珠单抗方案在晚期宫颈癌患者中的安全性、药代动力学特征及初步疗效的I/II期临床研究

　单臂试验组：ZG005粉针剂

            PD-1/TIGIT双抗ZG005联合化疗±贝伐珠单抗

　　ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，有望用于治疗多种实体瘤。

　　ZG005拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用，既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。

　　在第27届中国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会上，研究人员公布了ZG005治疗晚期实体瘤受试者的I/II期临床试验（ZG005-001）初步结果。

　　截至2024年8月6日，共入组了46例晚期宫颈癌患者，其中，87%的患者既往曾接受过至少一线抗肿瘤药物系统治疗，28%的患者既往使用过免疫检查点抑制剂。

　　在36例疗效可评估的宫颈癌患者（3mg/kg组1例、10mg/kg组20例、20mg/kg组15例）中，2例获得完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），15例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达到38.9%，疾病控制率（DCR）达到80.6%。

　　在接受ZG005 20mg/kg剂量的15例宫颈癌患者（其中4例对免疫检查点抑制剂耐药）中，1例CR，7例PR，ORR为53.3%，DCR达到86.7%；在接受ZG005 20mg/kg剂量的二线及以上且免疫检查点抑制剂初治的11例宫颈癌患者中，ORR和DCR可分别达66.7%和100.0%。

　　在安全性方面，绝大多数（72.2%）治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级。最常见的TRAEs为实验室指标异常，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等。

　　综上所述，ZG005呈现出良好的耐受性、安全性及突出的抗肿瘤疗效，其中在接受20mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中的疗效尤为显著，且现有结果显示出ZG005与其他治疗方案联合应用的潜力。

　　1、对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。

　　2、年龄18~75岁，女性。

　　3、预计生存时间超过3个月。

　　4、经组织学确诊（需提供病理报告）的复发或转移性宫颈癌，病理类型包括鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌，不适合根治性手术和/或根治性放疗或放化疗，未接受过任何针对复发或转移性宫颈癌的全身系统性抗肿瘤治疗。

　　5、至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据RECIST v1.1），对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。

　　6、已从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）。

　　7、有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前7天内的血妊娠结果为阴性；女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种医学认可有效的避孕方法。

　　8、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1分。

　　9、所有受试者应提供距离开始研究治疗最近的经福尔马林固定-石蜡包埋处理的肿瘤样本，或在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检用于生物标志物分析；如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方同意后，受试者也可参与筛选。

　　1、病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近4周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。

　　2、有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液。

　　3、研究药物首次给药前14天内接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白治疗。

　　4、研究药物首次给药前7天内，符合下列任何一项或多项标准：①血常规：白细胞计数<3.0×10^9/L，中性粒细胞计数<1.5×10^9/L，血小板<100×10^9/L，血红蛋白<90 g/L；②肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者ALT或AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者TBIL≥2×ULN；白蛋白<28 g/L；③根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50 mL/min，因肿瘤压迫导致肌酐升高的患者，经过相关治疗措施处理且恢复或稳定后，可以入组；④尿蛋白≥2+，且24 h尿蛋白定量>1 g（尿蛋白<2+时，不必进行24h尿蛋白定量检查）；⑤国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。

　　5、具有重大出凝血障碍或其他明显出血、穿孔、痿管等风险证据：①首次给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件，或具有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向；或患有显著的血管疾病；②首次给药前6个月内出现消化道穿孔或消化道瘘，或首次给药前1个月内发生肠梗阻；③进入联用贝伐珠单抗组者，首次给药治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（预防用低分子量肝素除外）；或使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；或需要长期抗血小板治疗者；④肿瘤病灶累及大血管；或具有颅内出血、脊髓内出血或其他出血性疾病史；⑤具有临床意义的肾盂积水，但无法经肾造瘘术或输尿管支架置入术以缓解症状者。⑥既往已知有女性生殖道瘘病史，如果穿孔或痿管已经经过改道手术、切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组。

　　6、无法控制的肿瘤相关疼痛。

　　7、五年内患有任何其他恶性肿瘤。

　　8、接受以下任何治疗的患者：①在研究药物首次给药前4周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；②既往使用过任何作用于T细胞协同刺激或检查点通路的抗体/药物（包括但不限于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、OX40、C137抑制剂等，含研究性质）或抗VEGF靶点类药物；③在研究药物首次给药前14天内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10mg/天或等效剂量）；④在研究药物首次给药前90天内接受过最后一次以根治性或新辅助/辅助为目的的同步放化疗；或研究药物首次给药前2周内接受过姑息性放疗；⑤在研究药物首次给药前14天内或正在接受静脉输注抗生素。

　　9、患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：①研究药物首次给药前6个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外，接受过冠状动脉成形术或支架；②纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；③未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg），或既往有高血压危象或高血压脑病病史；④>2级的心律失常（CTCAE v5.0）；⑤基线期心电图QTc间期延长（Fridericia方法，QTcF>480ms）。

　　10、有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制。

　　11、有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。

　　12、间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）。

　　13、既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。

　　14、存在活动性感染（例如急性细菌感染、结核病、活动性梅毒等）。①活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性；②活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；③在研究药物首次给药前90天内接受过最后一次以根治性或新辅助/辅助为目的的同步放化疗；或研究药物首次给药前2周内接受过姑息性放疗。

　　15、已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。

　　16、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。

　　17、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

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