试验标题：ZG006联合ZG005用于晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的Ib/II期研究

　　单臂试验组：ZG006联合ZG005（IB期）

　　TCE：聚焦DLL3靶点，有望重塑SCLC治疗新格局

　　TCE类药物因能直接招募T细胞杀伤肿瘤且无需抗原呈递，成为近年研发热点。其通过双特异性抗体同时结合肿瘤抗原（如CD19、DLL3）与T细胞表面CD3，搭建免疫系统与肿瘤细胞的桥梁，直接激活T细胞精准杀瘤。

　　DLL3作为抑制性Notch配体，在85%的小细胞肺癌（SCLC）细胞表面高表达，而在正常组织中表达量极低。同时，DLL3是神经内分泌肿瘤的起源特异性标志物，使其成为SCLC治疗的理想靶点，也适合开发TCE类药物。

　　目前针对SCLC的TCE药物研发主要聚焦DLL3靶点。安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab已经获批，国内外多款DLL3靶向TCE药物处于临床研发阶段。

　　DLL3/CD3 TCE：Tarlatamab

　　2024年5月，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为首个获批用于SCLC的DLL3靶向TCE双抗。该药物2024年全球销售额达1.15亿美元，2025年第一季度销售为0.81亿美元。

　　关键性研究III期研究DeLLphi-301数据显示，对于三线以上SCLC患者，Tarlatamab（10mg/100mg）的客观缓解率（ORR）分别为40%和32%，中位无进展生存期（mPFS）分别为4.9个月和3.9个月。

　　另外，Tarlatamab还在ES-SCLC二线患者中开展了临床III期试验（DELLphi-304研究），结果显示，中位总生存期（OS）较化疗组延长5.3个月（13.6个月vs8.3个月），mPFS延长1个月（5.3个月vs4.3个月）。

　　此外，安进正开展DeLLphi-305研究，探索Tarlatamab联合度伐利尤单抗用于一线ES-SCLC维持治疗的潜力。

　　尽管Tarlatamab在美国获批用于治疗二线ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但其在疗效、安全性及给药便利性方面仍有显著提升空间。以10mg剂量组为例，3级及以上治疗不良事件发生率达58%，其中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为49%，免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）发生率为7%。

　　CD3/CD3/DLL3 TCE：ZG006

　　泽璟制药开发的ZG006是全球首个靶向DLL3的三特异性T细胞衔接器。该药通过两个抗DLL3端结合肿瘤细胞表面不同表位，抗CD3端结合T细胞，强化肿瘤细胞与T细胞的相互作用，实现高效杀伤。临床前研究显示，ZG006在小鼠肿瘤模型中展现显著肿瘤抑制作用，部分小鼠肿瘤完全消退。

　　目前，该药国内处于三线SCLC的II期临。2025年ASCO年会公布的单药II期剂量扩展研究结果显示，10mg和30mg组ORR分别为62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分别为70.8%和66.7%，且在DLL3低表达及基线脑转移患者中均表现出良好抗肿瘤活性。两组整体耐受性良好，未发生因治疗中出现的不良事件（TEAE）导致的永久停药。

　　ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，有望用于治疗多种实体瘤。

　　ZG005拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用，既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。

　　在第27届中国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会上，研究人员公布了ZG005治疗晚期实体瘤受试者的I/II期临床试验（ZG005-001）初步结果。

　　截至2024年8月6日，共入组了46例晚期宫颈癌患者，其中，87%的患者既往曾接受过至少一线抗肿瘤药物系统治疗，28%的患者既往使用过免疫检查点抑制剂。

　　在36例疗效可评估的宫颈癌患者（3mg/kg组1例、10mg/kg组20例、20mg/kg组15例）中，2例获得完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），15例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达到38.9%，疾病控制率（DCR）达到80.6%。

　　在接受ZG005 20mg/kg剂量的15例宫颈癌患者（其中4例对免疫检查点抑制剂耐药）中，1例CR，7例PR，ORR为53.3%，DCR达到86.7%；在接受ZG005 20mg/kg剂量的二线及以上且免疫检查点抑制剂初治的11例宫颈癌患者中，ORR和DCR可分别达66.7%和100.0%。

　　在安全性方面，绝大多数（72.2%）治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级。最常见的TRAEs为实验室指标异常，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等。

　　综上所述，ZG005呈现出良好的耐受性、安全性及突出的抗肿瘤疗效，其中在接受20mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中的疗效尤为显著，且现有结果显示出ZG005与其他治疗方案联合应用的潜力。

　　所有患者需满足：

　　1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；

　　2.签署知情同意书时年龄≥18且≤75周岁；

　　3.经组织病理学或细胞学确诊（需提供病理报告）的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者；

　　3.1 Ib期：既往经含铂标准治疗的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者。

　　3.2 II期队列1：既往未接受过全身系统性治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

　　3.3 II期队列2：不适合根治性治疗，且未接受过全身系统性治疗的复发或转移性神经内分泌癌（不包括小细胞肺癌及复合型小细胞肺癌），可包括神经内分泌癌成分≥30%的混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。对于既往接受新辅助或辅助治疗的患者，末次治疗至复发/进展时间＞6个月。

　　4.新鲜活检（不接受骨活检及胸腹水样本）或24个月内的存档肿瘤组织样本，用于检测DLL3、CD3以及PD-L1、CD155表达水平（仅限于Ⅰb期和Ⅱ期A组和B组）；

　　5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1分；

　　6.预计生存时间超过3个月；

　　7.至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据RECIST v1.1）。若靶病灶需要穿刺活检，则穿刺后至少1周再进行基线肿瘤评估（对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确增大，才可将该病灶纳入可测量病灶）；

　　8.已从既往抗肿瘤治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）；

　　9.男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种有效的避孕方法。

　　1.接受以下任何治疗的患者：

　　1.1既往联合或序贯使用过抗DLL3和抗CD3靶点的药物（含研究性质），详见附录13.3部分在研或上市的抗DLL3和抗CD3药物（仅限于Ⅰb期、Ⅱ期A组和B组）；既往使用过任何作用于T细胞协同刺激或检查点通路的抗体/药物（包括但不限于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、OX40、C137抑制剂等，含研究性质）或抗TIGIT靶点药物（仅限于Ⅰb期和Ⅱ期A组）；

　　1.2首次给药前4周内接受过大型手术、化疗、根治性/广泛性放疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗；首次给药前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗；首次给药前7天内接受过姑息性放疗；

　　1.3首次给药前14天内接受全身免疫抑制药物如皮质类固醇等；方案允许的预处理药物除外；

　　1.4首次给药前4周内使用任何针对病毒感染（新冠肺炎、流感、水痘等）的活疫苗；

　　2.计划接受强化胸部放疗治疗广泛期小细胞癌患者；

　　3.入组前12个月内患有中枢神经系统疾病的患者，如癫痫发作、脑出血、瘫痪、失语、脑梗死（陈旧性脑梗死除外）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；

　　4.首次给药前14天内接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、输注白蛋白及肾脏替代治疗者；

　　5.首次给药前1周内，符合下列任何一项或多项标准：

　　5.1血常规：中性粒细胞计数<1.5×10*9/L，血小板<100×10*9/L，或血红蛋白<90 g/L；

　　5.2肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者ALT或AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者TBIL≥2×ULN；白蛋白<30 g/L；

　　5.3肾功能：血肌酐（Scr）≥1.5×ULN且肌酐清除率<50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）；

　　5.4国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。

　　6.病史、影像学提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，首次给药前1周内未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）或软脑膜疾病；

　　7.活动性副肿瘤综合征；

　　8.有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组；

　　9.既往接受抗肿瘤免疫治疗时，出现过严重的、危及生命的免疫介导性不良事件或输液相关反应，包括导致永久停药的事件；

　　10.患有严重的心血管疾病，包括但不限于以下情况：

　　10.1首次给药前6个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑卒中，接受过冠状动脉成形术或支架；

　　10.2纽约心脏病协会Ⅱ至Ⅳ级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）<50%；

　　10.3未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；

　　10.4基线期心电图QTcF间期延长（>480 ms）；

　　11.有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病如白癜风、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预、可控制的桥本氏甲状腺炎）；12.先天性或获得性免疫缺陷症患者；

　　13.当前存在活动性感染，且需要接受系统性抗感染治疗（例如结核病、活动性乙型/丙型肝炎、活动性梅毒等）。活动性乙型肝炎定义为：HBsAg或HBcAb检测结果为阳性或者超出正常参考值范围者且伴随乙型肝炎病毒滴度>2500拷贝/mL或500 IU/mL（受试者首次给药前接受抗乙肝病毒治疗至少14天，HBV-DNA降至≤2500拷贝/mL或500 IU/mL，且同意研究期间继续治疗者除外）；活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性或者超出正常参考值范围且HCV-RNA阳性；

　　14.首次接受研究药物治疗前14天内，接受过全身抗感染治疗；

　　15.间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）；

　　16.首次给药前5年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）；

　　17.既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植；

　　18.已知对抗体治疗、铂类药物化疗或依托泊苷产生过敏反应或急性超敏反应的病史或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；

　　19.在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者；

　　20.研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

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