SHR-A1811对比研究者选择的化疗治疗HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的开放、随机、多中心的III期临床试验

　　试验组：中文通用名:注射用SHR-A1811

　　对照组：紫杉醇注射液+盐酸多柔比星脂质体+注射用盐酸吉西他滨+注射用盐酸托泊替康

　　SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是一种靶向HER2的新型抗体-药物偶联物（ADC），可通过与表达HER2的肿瘤细胞结合并内吞释放毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。既往瑞康曲妥珠单抗早期临床研究发现，瑞康曲妥珠单抗在多个扩展剂量下，对不同类型晚期实体瘤均具有良好的安全性特征。

　　SHR-A1811结构三要素中，抗体部分采用了曲妥珠单抗，偶联载荷后未改变与HER2的结合力；连接子部分采用的含马来酰亚胺四肽（GGFG）连接子，细胞毒性有效载荷部分为全新DNA拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康，引入了手性环丙基，有更低的IC50，抗肿瘤活性更强。同时，其载荷脂溶性高，透膜性好，潜在的旁观者杀伤效应更强。另一方面，SHR-A1811的DAR值为6，在确保了疗效的基础上，采用更低的DAR值能够控制进入体内的毒素总量，更加安全；此外，由于SHR-A1811载荷引入了手性环丙基，载荷与连接子结合在血浆中稳定性高，避免了毒素在血浆中不受控释放，进一步增加了安全性。

　　2024年12月，注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811）被国家药品监督管理局药品审评中心纳入拟突破性治疗品种公示名单，适应症为用于治疗人表皮生长因子受体2（HER2）表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，这也是瑞康曲妥珠单抗第7次纳入拟突破性治疗品种。瑞康曲妥珠单抗目前已开展多项Ⅰ~Ⅲ期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、胆道癌、妇科恶性肿瘤等。

　　由上海市胸科医院陆舜教授团队领衔的HORIZON-Lung试验结果发表于The Lancet Oncology，研究结果显示，对于既往接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者，使用瑞康曲妥珠单抗可达到具有临床意义的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到73%、6个月持续缓解率为83.9%、疾病控制率为98.9%、96.7%患者肿瘤缩小、中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，安全性可控。

　　同时AACR 2023会议上，恒瑞首次披露了SHR-A1811的I期临床研究数据。SHR-A1811-101是在HER2表达或突变晚期实体瘤中的国际多中心I期首次人体研究，在2020年9月7日至2022年11月29日期间，研究纳入了263例患者，多数患者既往接受过3线及以上针对转移病灶的治疗。在有效性方面，多数患者经过SHR-A1811治疗后出现肿瘤缩小。在HER2阳性乳腺癌患者中，经确认的ORR达76.9%，6个月的PFS率为88.6%；在HER2低表达乳腺癌患者中，经确认的ORR为49.4%，6个月的PFS率为63.8%。其他HER2表达或突变实体瘤的经确认的ORR为53.6%，6个月的PFS率为73.4%[6]。

　　临床前研究结果显示，SHR-A1811具有良好的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学特征，或可进一步改善耐药、提升疗效，满足临床需求，为广大肿瘤患者提供更多治疗选择。SHR-A1811获批开展了多项I、II、III期临床研究，旨在为HER2表达或突变的肿瘤患者提供一个潜在的治疗选择，为后续研究及药物惠及患者提供更多的临床证据。

　　1、患者自愿加入本研究，签署知情同意书；

　　2、至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶；

　　3、ECOG评分：0～1分；

　　4、预期生存期≥12周；

　　5、对于有生育能力的女性受试者，筛选期的妊娠试验结果须为阴性，且须同意从签署知情同意书开始直到IMP末次给药后7个月内避孕，并避免捐献卵子。

　　1、既往或同时患有其他恶性肿瘤；

　　2、既往有需接受类固醇治疗的间质性肺炎、间质性肺疾病、非感染性肺炎；

　　3、伴有临床症状的、无法良好控制的、或中度及以上的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；

　　4、研究治疗开始前存在肠道梗阻或存在肠道梗阻的症状和体征；

　　5、有未能良好控制的心脏临床症状或疾病；

　　6、随机前发生过动/静脉血栓事件；

　　7、随机前发生过严重感染；

　　8、有免疫缺陷病史或器官移植史；

　　9、由肺部并发性疾病引起的已知肺损害，包括但不限于任何潜在肺部疾病；

　　10、已知对SHR-A811的任何成分过敏者；

　　11、存在无法控制的精神疾病，已知酗酒、吸毒、药物滥用、刑拘等其他影响试验程序完成的情况；

　　12、根据研究者的判断，存在可能增加参与试验的风险、干扰试验结果或不适合参加本试验的其他任何情况。

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