GKL-006注射液用于不可切除的原发性肝细胞癌（HCC）患者的开放、多次给药的安全性、耐受性和PK/PD的Ib期临床试验

试验分类：安全性和有效性

试验分期：1期

设计类型：平行分组

随机化：单臂

盲法：开放

试验范围：国内试验

　　GKL-006注射液

　　GKL-006注射液是基因启明自主研发、自主生产，作用机制明确的过继性免疫细胞产品，其成分为iNKT细胞。2023年11月，基因启明GKL-006注射液用于治疗不可切除的原发性肝细胞癌的临床试验申请正式获得批准，成为全球首款获批进入临床试验阶段的自体iNKT细胞治疗产品；2024年8月，GKL-006注射液用于原发性肝细胞癌患者根治性切除术后预防高危复发临床试验申请获批。

　　iNKT细胞是组织归巢和组织驻留细胞，具备T细胞和NK细胞的功能，在胸腺中发育，主要聚集在肝脏中，其次分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤黏膜和外周血等其他部位，对实体瘤的治疗有天然优势。该产品通过提取患者自身外周血中的iNKT细胞，经过体外扩增和活化后回输至患者体内，从而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤，同时增强机体整体免疫功能。

　　免疫系统在识别和攻击肿瘤细胞时，肿瘤细胞的变异和免疫逃逸机制会极大影响治疗效果，而作为人体内一种独特的免疫细胞，iNKT细胞可以同时激活先天和后天免疫系统，清除已产生肿瘤抗原的细胞和未产生肿瘤抗原的细胞，或新出现的变异肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的恶化、转移及复发，为肿瘤治疗提供新的可能。

　　1.受试者自愿参加试验，并签署知情同意书。

　　2.年龄≥18周岁，男女不限。

　　3.经病理组织学/细胞学/影像学（如动态CT或MRI）确诊为不可切除的原发性肝细胞癌（不可切除定义为包括手术不能切除或可以手术切除，但由于其他原

　　因不能手术或者不愿意手术）。

　　4.临床分期为II-IIIa期（2024年版CNLC指南），Ⅱa期选择可手术切除或消融治疗，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术、局部

　　消融治疗的肝癌患者。

　　5.适合TACE治疗，单个肿瘤最大直径不超过7cm，靶病灶和非靶病灶总数量不超过10个，肿瘤总体积不超过肝脏的50%。

　　6.既往TACE治疗次数不超过2次，且在筛选前6个月内未接受过TACE治疗。

　　7.根据mRECIST评估标准确认至少具有一处可测量的HCC靶病灶。

　　8.肿瘤局限于肝脏，无大血管侵犯/肝外扩散（EHS）（大血管侵犯指门脉癌栓Vp3和Vp4）。

　　9.入组前7天内肝功能Child-pugh分级评分≤9分。

　　10.入组前7天内ECOG评分0-2分。

　　11.预期生存时间≥24周。

　　12.受试者血液学和脏器功能充足，入组前7天内内实验室检查数值符合以下要求:1）血常规检查（入组前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等细胞因子

　　类药物纠正治疗）：

　　➢白细胞计数（WBC）≥2×10*9/L；

　　➢血红蛋白（Hb）≥90g/L；

　　➢中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10*9/L

　　➢血小板计数≥50×10*9/L

　　2）其他检查（入组前14天内，未接受人血白蛋白注射液药物纠正治疗）：

　　➢凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤2×ULN；

　　➢肌酐（Cr）≤ULN；

　　➢丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN；

　　➢总胆红素（TBIL）≤3×ULN。

　　13.筛选期HBV/HCV感染者，病毒量不超过检测下限（HBV DNA≤2000 IU/ml，HCV RNA≤100 IU/ml）。

　　14.筛选前4周内未接受过放/化疗、靶向治疗或免疫抑制剂治疗的受试者。

　　15.筛选有潜在生育能力的受试者，需要在研究治疗期间和研究治疗结束后6个月内采用至少一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器或避孕套）。

　　16.受试者能够和研究者进行良好的沟通，配合随访工作，并且理解和遵守本项试验的各项要求者。

　　1.对免疫治疗及相关药物过敏。

　　2.既往（5年内）或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，对于已治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌及完成根治术后＞3年无复发的乳腺癌除外。

　　3.既往有器官移植史的受试者。

　　4.既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层样HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌等混合癌；

　　5.存在任何活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病者（包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肠炎、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎、葡萄膜炎、垂体炎、甲状腺功能亢进者等）。允许接受至少3个月稳定剂量胰岛素治疗的I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗且在筛选期前1年内无急性恶化的皮肤疾病（如湿疹、白癜风或牛皮藓）的受试者。

　　6.筛选前4周内，使用过皮质类固醇（>10mg/天的泼尼松或其他等效激素）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，以及剂量≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代疗法。

　　7.影像学显示肿瘤出现弥漫性肿瘤病变、或肝外转移。

　　8.筛选前4周内诊断有肝性脑病者。

　　9.有临床症状的腹水或胸腔积液，需要穿刺引流者或入组前2周内接受过胸、腹水引流者，仅影像学显示少量腹水或胸腔积液，但不伴有临床症状者除外。

　　10.既往或目前有特发性肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎（仅影像学显示，无需激素治疗者可以入组）、药物性肺炎。

　　11.未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心功能不全（2）不稳定型心绞痛（3）筛选前1年内发生过急性心肌梗死（4）有临床意义的室

　　上性或室性心律失常需要治疗或干预。

　　12.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（入组前7天内收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）。

　　13.入组前7天内尿常规提示尿蛋白≥2+者，通过尿蛋白定量检测证实24小时尿蛋白定量>1.0g。

　　14.发生以下任一出血情况：

　　➢入组前4周内发生任何严重分级达到NCI-CTCAE v5.0标准中2度或以上的出血事件；

　　➢影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况；

　　➢入组前6个月内发生消化道出血史或明确的胃肠道出血或有食管和/或胃静脉曲张导致的出血事件，且没有进行内镜下或TIPS预防出血治疗的受试者；

　　➢已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病，凝血机能障碍等）。

　　15.筛选前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。

　　16.筛选前1个月内出现过肠梗阻和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的不完全梗阻，或需要治疗的常规肠外完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者，如果已接受了明确的（外科）治疗以缓解症状的除外。

　　17.筛选期1个月内接受任何针对肝脏病变和靶向病变的局部治疗，以及其他全身抗肿瘤治疗，如化疗、分子靶向治疗、激素治疗（局部除外）、免疫治疗和放疗等。

　　18.入组前2周内受试者有活动性感染，或入组前7天内有不明原因发热，体温≥38.5℃，或筛选期白细胞计数≥15×10*9/L。

　　19.患有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；或梅毒感染者，或其他严重活动性感染者。

　　20.妊娠或哺乳期女性。

　　21.在筛选前4周内曾接种过减毒疫苗。

　　22.在筛选前4周内入组过其他药物或器械临床研究。

　　23.经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如，其他的严重的伴随疾病（如严重的糖尿病、甲状腺疾病、脊髓压迫、上腔静脉综合征、精神疾病），有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集。

　　24.研究者认为不适合入选或影响受试者参与或完成研究的其他因素。

北京、太原 其它中心陆续开展中