一项评价口服ICP-488在中度至重度斑块状银屑病患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：3期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验药组：ICP-488

　　对照药组：安慰剂

　　TYK2是一种酪氨酸激酶，属于JAK（Janus激酶）家族的成员之一。TYK2激酶在免疫系统中起着重要的调控作用。它参与多种细胞因子的信号传导途径，影响免疫细胞的功能和炎症反应。TYK2抑制剂通过抑制TYK2酶的活性，可以调节免疫系统的功能，减轻炎症反应和自身免疫性疾病的症状。

　　ICP-488是一种强效的高选择性TYK2（酪氨酸激酶2）变构抑制剂，通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。

　　在临床I期健康受试者试验中，ICP-488已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究，显示了良好的安全性和耐受性。并且，与其他JAK家族抑制剂相比，在安全性方面拥有潜在显著优势。

　　值得一提的是，同靶点药物氘可来昔替尼片（商品名：颂狄多®）于2023年10月19日获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。此外，氘可来昔替尼是全球首个获批的TYK2变构抑制剂。

　　1.受试者自愿参加本研究并已签署知情同意书（ICF）。

　　2.受试者愿意并能够依从计划访视和治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

　　3.签署ICF时年龄在18-75周岁之间（含界值）的男性或女性受试者。

　　4.基线时斑块状银屑病病史≥6个月。经研究者评估试验用药品首次给药前病情至少稳定2个月，定义为无形态学改变或疾病活动无明显发作（信息获自病历或受试者的医生，或直接获自受试者）。

　　5.根据研究者对受试者病情判断，受试者需要接受系统性治疗和/或光疗。

　　6.筛选和随机时同时满足以下3条标准：

　　a)银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12分；

　　b)银屑病受累体表面积（BSA）≥10%；

　　c)静态医师整体评估（sPGA）≥3分。

　　7.有生育能力的女性（WOCBP）必须在筛选时的血清妊娠检查结果为阴性，在第1天给药前的尿液妊娠检查结果为阴性。

　　8.有生育能力的女性必须同意在本研究治疗期间及末次用药后1个月内（指28天）正确使用一种高效避孕方法（详见第5.2.1章节）。持续无异性性行为的WOCBP无需避孕，但仍必须按照本方案要求进行妊娠试验。与WOCBP有性生活的男性受试者必须同意在本研究治疗期间及末次用药后3天内使用方案规定的避孕方法（详见第5.2.1章节）。此外，男性受试者必须愿意在治疗期间及末次用药后3天内避免捐精。没有生育能力的女性受试者需至少符合以下一项标准：经病史资料证明已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；已达到绝经后状态（定义：停止正常月经至少连续12个月，且无其他病理或生理原因，同时血清卵泡刺激素[FSH]>40 MIU/mL或中心认可的符合绝经状态的FSH检测结果）。不符合上述情况的女性受试者被认为具有生育能力。

　　1.筛选期或基线时诊断为非斑块型银屑病（点滴状、反向型、脓疱型、红皮病型或药物性银屑病），或既往有脓疱型或红皮病型银屑病。

　　2.受试者同时合并有研究者认为会干扰研究评估的皮肤疾病。

　　3.当前或预计研究期间需要使用系统性治疗（包括皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂）的银屑病关节炎、葡萄膜炎、炎症性肠病或其他与银屑病相关的免疫介导性疾病的受试者。允许使用某些治疗，如非甾体类抗炎药（NSAIDs），但应在确定受试者合格性之前与申办方医学监查员进行讨论。

　　4.存在感染或免疫相关性疾病：

　　a)基线访视前14天内有活动性感染和/或发热性疾病史或证据（例如，呼吸、泌尿、胃肠道系统等）；受试者在基线访视前30天内有提示全身或侵袭性感染的症状。

　　b)筛选前60天内患需要住院或静脉抗感染治疗的严重感染（细菌、真菌或病毒）或在首次服用试验用药品前30天内有需要口服抗感染治疗的感染史。以下特殊情况除外：筛选时采集的未污染样本中尿液分析结果疑似感染（例如脓尿、菌尿）的受试者可以复测一次，如果认为合格，可以在完成适当疗程的抗尿路感染治疗后14天内请研究者评估，研究者评估已治愈者不会因为此条排除。筛选时胸部CT检查结果疑似感染的受试者可复测一次，如果认为合格，受试者可在完成适当疗程的抗肺部感染治疗后28天内请研究者评估，研究者评估已治愈者不会因为此条排除。

　　c)任何慢性细菌性感染的现有证据（例如慢性肾盂肾炎、慢性骨髓炎、慢性支气管扩张等）。

　　d)在筛选期或第1天给药前合并带状疱疹感染或既往有严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于任何播散性单纯疱疹、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹（复发性定义为2年内发作2次）。

　　e)筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（+）；或对乙肝核心抗体（HBcAb）阳性受试者进行HBV脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）定量试验检测出异常。

　　f)筛选时有丙型肝炎病毒（HCV）抗体史或阳性。但是，如果参与者有HCV感染史，并且在筛选前至少完成规范治疗，并且在筛选时通过PCR检测出HCV RNA为阴性，则参与者将不会被排除在研究之外。

　　g)经证实抗HIV抗体（HIVAb）检测呈阳性。

　　h)梅毒螺旋体抗体检测结果经研究者判断异常有临床意义。

　　i)任何已知的或疑似的、会损害受试者免疫状态的先天性或获得性免疫缺陷状态或疾病，如机会性感染史（例如卡氏肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌病或球孢子菌病）、脾切除史、原发性免疫缺陷病等。

　　5.有活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌（TB）感染证据，定义如下：

　　a)筛选期或试验用药品首次给药前12周内进行的γ-干扰素释放试验结果呈阳性（如果有记录证明受试者既往接受过足疗程的抗潜伏性或活动性结核感染治疗，则不会因为此条排除；治疗方案应定义为卫生部或当地专家小组推荐的方案）。

　　b)有未经治疗或治疗不充分的潜伏性或活动性TB感染史。

　　c)应排除目前正在接受活动性TB感染治疗的受试者。

　　d)如果筛选期第一次γ-干扰素释放试验检测结果为不确定，允许重复检测1次，如检测结果仍为不确定或阳性需排除。

　　6.医学疾病或问题：

　　a)首次试验用药品给药前8周内进行了任何重大的手术或计划在研究期间进行任何手术。

　　b)首次试验用药品给药前4周献血>500 ml或计划在研究期间献血。

　　c)研究者判定受试者首次试验用药品给药前6个月内有药物或酒精滥用。

　　d)除银屑病外，任何临床重大疾病史或有临床意义的循环系统异常、内分泌系统异常、神经系统疾病或血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病及代谢异常不稳定等病史者；此处有临床意义定义为研究者认为参与研究会使受试者的安全性造成风险或研究期间疾病/病症加重时会影响有效性或安全性分析。

　　e)中度至重度充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会III级或IV级）、近期（过去6个月内）脑血管意外、心肌梗塞、深静脉血栓栓塞、动脉栓塞、肺静脉栓塞或冠状动脉支架置入术等有血栓风险因素者，或难以控制的高血压（确认的收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg，由连读2次升高测量值确定。如果筛选期第一次测量值超过此限值，则在受试者休息≥10分钟后重复测试一次。如果重复测量值小于标准限值，则取第二次测量值）。

　　f)目前或既往有血小板减少症、凝血病或血小板功能障碍相关疾病史；或正在接受抗凝剂或已知可引起血小板减少症的药物。

　　g)筛选期心电图提示需要治疗的显著的心电图异常（包括不限于急性心肌梗死、严重快速性或缓慢性心律失常）或提示严重基础心脏病（例如心肌病、重大先天性心脏病、所有导联低电压，预激综合征），或使用Fridericia′s校正公式的QTc间期>450毫秒的心电图；有尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长QT综合征家族史）；使用延长QT/QTcF间期的伴随药物。

　　h)既往任何恶性肿瘤史均应排除在外（经治疗无复发证据的原位宫颈癌，或完全切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，且一生中需要治疗的病灶不超过3个除外）。

　　i)在筛选期间或第1天，研究者判定为具有临床意义的任何显著/未控制的神经精神疾病。或既往有任何严重或复发性自杀行为史，或在筛选期（追溯过去12个月）或基线时在哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）中的自杀意念问题4或5的回答为“是”，或过去5年内有自杀行为史，即对于C-SSRS自杀行为（过去5年内）的任一问题回复是“是”。

　　j)不能耐受口服药物，或不能进行静脉穿刺和/或耐受建立静脉通路。

　　k)研究者判定的任何其他合理的医学、精神和/或社会原因。

　　7.受试者既往接受过ICP-488或其他TYK-2抑制剂（包括但不限于deucravacitinib）；或使用批准剂量的乌司奴单抗、司库奇尤单抗或依奇珠单抗等（任何针对IL-12/IL-23、IL-17或IL-23的治疗药物）治疗至少3个月后无效或响应不足。

　　8.接受了以下概述的时间范围内指定的任何以下治疗方案：

　　a)首次使用试验用药品前6个月内使用过利妥昔单抗或其他细胞耗竭剂。

　　b)首次使用试验用药品前4个月内或5个半衰期（以较长者为准）使用过包括但不限于IL-17抑制剂（依法利珠单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗等）、IL-12/23或IL-23抑制剂（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、利生奇组单抗等）。

　　c)首次使用试验用药品前6个月内使用过来氟米特。

　　d)在30天内或5个半衰期（以较长者为准）内接受过任何其他试验性非生物制剂药物或非药物治疗，或目前正在参加其他研究。

　　e)在首次使用试验用药品前3个月内使用过调节整合蛋白路径以影响淋巴细胞转运的药物（如纳他珠单抗、依法利珠单抗）或调节B细胞或T细胞的药物（如阿仑妥珠单抗、阿巴西普、阿法西普或维西珠单抗）。

　　f)首次使用试验用药品前12周使用任何JAK 1-3抑制剂或泛JAK抑制剂。

　　g)在首次使用试验用药品前2个月内使用过抗TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗等）。

　　h)末次使用强效CYP1A2抑制剂或诱导剂距离首次试验用药时间不足5个半衰期（如有明确半衰期数据）或28天，或者计划参与本研究期间同时服用强效CYP1A2制作用或诱导作用的药物、膳食补充剂或食物（详见附录4）。

　　i)首次使用试验用药品前4周内使用过任何非生物制剂系统性银屑病药物（包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、JAK抑制剂、6-巯鸟嘌呤、巯基嘌呤、吗替麦考酚酯、羟基脲，他克莫司，口服或注射用糖皮质激素、维A酸类、1，25-二羟基维生素D3及其类似物、补骨脂素、柳氮磺吡啶、富马酸衍生物、锂，抗疟药，金制剂、阿普司特片、复方甘草酸苷等）；或任何植物制剂治疗银屑病或其他免疫性疾病；对银屑病或其他免疫性疾病有明确已知效果的或为之所处方的，或明确对肝肾功能有影响的系统性中药/中成药（包括不限于雷公藤多苷等）。

　　j)在首次使用试验用药品前4周内接受过光疗（包括补骨脂素+UVA光疗、UVB光疗、使用晒黑床或治疗性日光浴等）或准分子激光治疗。

　　k)在基线访视前8周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或在研究参与期间（包括最后一剂试验用药品后至少8周）预计需要接种活疫苗或减毒活疫苗。在基线访视前2周内接种任何灭活疫苗，本研究治疗期间或最后一剂试验用药品后2周内预计需要接种灭活疫苗。（如果当地对疫苗接种有特殊法规要求，需和医学监察员进行讨论）。

　　l)首次使用试验用药品前2周内使用过可能影响银屑病评价的外用药物/治疗（包括但不限于糖皮质类固醇、尿素、α-或β-羟基酸、>3%水杨酸、焦油、地蒽酚、卡泊三醇、外用维生素D衍生物、维A酸、他扎罗汀、甲氧沙林、三甲基补骨脂素、吡美莫司和他克莫司）。（注：允许外用温和润肤剂（定义为不含尿素或α-或β-羟基酸或其他药物活性成分的润肤剂）用于身体的所有部位，但不能在任何研究访视前24小时内使用。

　　m)首次使用试验用药品前2周内使用过含有皮质类固醇、煤焦油、>3%水杨酸、维生素D3衍生物的洗发水。

　　9.经研究者判断，存在具有临床意义的检查结果，并认为如参加本试验可对患者造成无法接受的风险；或筛选期受试者实验室值满足以下任一标准（研究者认为必要时可重新复测一次进行确认，在复测前不能使用针对该实验室指标的药物治疗）：

　　a)总白细胞绝对计数<3.0×109/L（或<3000/mm3）；

　　b)淋巴细胞绝对计数<0.5×109/L（或<500/mm3）；

　　c)中性粒细胞绝对计数<1.0×109/L（或<1000/mm3）；

　　d)血小板计数<100×109/L（或<100,000/mm3）或血红蛋白<9 g/dL；

　　e)血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.0×ULN；

　　f)总胆红素>1.5×ULN（有Gilbert综合征病史的受试者如果总胆红

　　素>1.5×ULN但直接胆红素≤1×ULN，不会因为此条排除）；

　　g)肌酸磷酸激酶（CPK）>1.0×正常值上限；

　　h)促甲状腺激素（TSH）超出正常参考范围或游离T4（甲状腺素）或T3（三碘甲状腺原氨酸）超出正常参考范围；

　　i)根据CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率（GFR）值<45mL/min/1.73 m2；

　　j)经研究者判断，存在具有临床意义的检查结果，并认为如参加本试验可对患者造成无法接受的风险。

　　10.受试者有显著的药物过敏史（如速发严重过敏反应）或对试验用药品和/或其他同类产品过敏或成分敏感。

　　11.妊娠期、哺乳期女性或计划在本研究期间怀孕的女性。

　　12.研究者出于任何原因考虑到受试者不适合参与本研究。

安徽、北京、重庆、福建、广东、河北、河南、湖北、江苏、宁夏、上海、山东、浙江、具体以中心开展为准