评价SIM0718在成人和青少年哮喘患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的III期临床研究

　　•试验组：SIM0718 300 mg SC Q2W，第1天负荷剂量为600 mg。

　　•对照组：体积匹配的安慰剂SC Q2W，第1天安慰剂负荷剂量。

　　SIM0718：乐德奇拜单抗（IL-4Rα），其他类似药物如度普利尤单抗、司普奇拜单抗注射液

　　只有符合以下所有标准的受试者，才有资格参加本研究：

　　1.年龄12至75岁（包含两端），男女不限，体重≥40 kg，被诊断为哮喘至少12个月。

　　2.根据《全球哮喘防治创议（GINA）指南（2023年）》和《支气管哮喘防治指南（2020年版）》，随机前2个月内正在接受中高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合1种或2种控制药物治疗，且在随机前稳定剂量治疗至少28天。

　　注：

　　a)中高剂量ICS：相当于每日≥500μg的丙酸氟替卡松或等效药物，具体药

　　物及剂量。ICS可包含在复方制剂中。

　　b)控制药物：包括长效β-受体激动剂（LABA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、

　　长效抗胆碱能药物（LAMA）、茶碱。

　　3.在筛选和基线访视，使用支气管扩张剂前（谷值）FEV1，成人≤正常预计值的80%，青少年≤正常预计值的90%。注：如果首次尝试失败并记录了理由（例如，技术问题、怀疑需要更长时间的支气管扩张剂洗脱的原因），可在不同日重复肺功能检测。

　　4.随机前12个月内或筛选期支气管舒张剂反应性试验阳性（FEV1改善率＞12%且绝对值增加＞200 mL）。注：如果首次尝试失败并记录了理由（例如，技术问题、怀疑需要更长时间的支气管扩张剂洗脱的原因），可在不同日重复支气管舒张剂反应性试验。

　　5.筛选和基线访视，血嗜酸粒细胞计数≥150个细胞/μL。

　　6.在筛选和基线访视，哮喘控制问卷（ACQ-5）评分≥1.5。

　　7.筛选访视前12个月内至少发生过一次重度哮喘急性发作，且随机前28天内未发生。重度哮喘急性发作定义为，为控制哮喘病情需要：

　　a)接受≥3天的全身性糖皮质激素（SCS）（使用单次注射类长效SCS治疗视为等效），或

　　b)住院（非政策性）治疗，或急诊治疗，且研究者判断当时病情符合全身性糖皮质激素治疗指征。注：如果医生不确定是否符合方案中定义的重度哮喘急性发作标准，应联系医学监查员进行咨询。

　　8.在筛选期内，基于研究者判断，受试者展示出了可接受的吸入器、峰流仪和肺功能测定技术。

　　9.在筛选期内，基于给药前7天的受试者日记，使用常规哮喘控制剂的依从性≥80%。

　　10.自愿参加本临床研究并签署知情同意书，并能够遵守临床访视计划和研究相关程序。对于签署ICF时年龄≥12岁且<18岁的受试者：受试者以及父母/法定监护人按要求自愿签署ICF，同意遵守研究方案的要求，并愿意按计划完成研究。如果受试者在参与研究期间达到法定年龄，则该受试者需要使用批准的ICF完成知情同意程序。

　　11.从首次给药至研究药物末次给药后12周，与未绝育男性伴侣有性生活的有生育能力的女性受试者、男性受试者及其有生育能力的女性伴侣同意在整个研究期间采取充分有效的避孕措施。

　　符合以下任一标准的受试者将从本试验中排除：

　　既往史/合并疾病：

　　1.经研究者判断，目前患有其他可能损伤肺功能的呼吸系统疾病（例如，活动性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化）或与外周嗜酸粒细胞计数升高相关的其他疾病（例如，过敏性支气管肺曲霉病/霉菌病、Churg-Strauss综合征、嗜酸性粒细胞增多综合征）。

　　2.随机前24周内被诊断为蠕虫寄生虫感染，且未接受过标准治疗或对标准治疗无效。

　　3.随机前28天内，需要使用抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、抗寄生虫药物或抗原虫药物进行治疗的急性或慢性感染；或者患有可能未接受抗病毒药物治疗的严重病毒感染（例如，对于流感，仅接受对症治疗）。

　　4.有已知或疑似免疫抑制病史（即使感染已消退），包括侵袭性机会性感染病史（例如曲霉病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、李斯特菌病和肺孢子虫病等）；或不寻常的频发性、复发性或长期感染。

　　5.（疑似）活动性结核病史；或未经治疗的潜伏性结核病或未得到标准治疗的结核病，除非研究者判断患者已得到充分治疗。

　　6.乙型肝炎、丙肝或HIV感染者，或筛选时存在以下病毒学检查异常（满足以

　　下任一者）：

　　

　　乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性；

　　乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性，且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸

　　（HBV-DNA）聚合酶链反应（PCR）的定量检测结果高于检测下限；

　　丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性，且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCVRNA）检测结果高于检测下限；人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性。

　　7.恶性肿瘤病史：患有宫颈原位癌、非转移性皮肤鳞癌或基底细胞癌的受试者，在签署知情前已完成治愈性治疗至少12个月，可进入本研究；患有其他恶性肿瘤的受试者，在签署知情前已完成治愈性治疗至少5年，可以进入本研究。既往/合并治疗

　　8.签署知情前8周内进行过重大手术；正在接受或计划在研究期间接受任何需要全身麻醉的择期手术。

　　9.随机前12个月内接受过支气管热成形术。

　　10.签署知情前4周至随机化前，全身性糖皮质激素治疗者（用于哮喘急性发作使用的SCS除外；外用、眼科、鼻内使用糖皮质激素者除外）。

　　11.随机前8周或5个半衰期（以较长者为准）曾使用过或正在使用全身性免疫抑制剂或生物制剂（参考错误!未找到引用源。）治疗自身免疫性疾病（例如，类风湿关节炎、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和多发性硬化）或炎症性疾病。

　　12.随机前16周内或5个半衰期内（以较长者为准），接受过有相同治疗目的的生物制剂，例如抗IL-4Rα抗体、抗IL-5/IL-5R抗体、抗IgE抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抗体等。

　　13.随机前3个月内或5个半衰期内（以较长者为准），参加过任何药物或医疗器械的干预性临床试验。

　　14.对既往抗IL-4Rα抗体治疗应答不佳或不耐受（发生治疗相关的不良反应）。

　　15.随机前3个月内，接受过特异性免疫治疗。注：若接受了免疫治疗，则在末次免疫治疗后需要3个月的洗脱期。

　　16.随机前30天内接受过静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）或血液制品。

　　17.随机前30天内接种过（减毒）活疫苗或计划在研究期间接种（减毒）活疫苗。

　　18.正在使用方案中禁止的合并用药或治疗。检查异常

　　19.筛选期出现下列实验室检查异常：

　　嗜酸粒细胞>1500个细胞/mm3或1.5×109/L

　　血小板<80,000个细胞/mm3或80×109/L

　　磷酸肌酸激酶（CPK）>5倍正常值上限（ULN）

　　丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3倍ULN

　　天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3倍ULN

　　胆红素≥2倍ULN

　　个人史

　　20.随机前12个月内有酒精滥用（酗酒，即平均每周饮酒量＞14个单位：1单位≈360 mL啤酒或45 mL酒精含量为40%的烈酒或150 mL葡萄酒）或药物滥用史。

　　21.当前吸烟者，或戒烟＜6个月者（距随机），或戒烟≥6个月（距随机）的既往吸烟者其吸烟史>10包-年。注：包括烟草、大麻和电子烟产品。

　　22.对L-组氨酸、海藻糖、或吐温（聚山梨酯）80过敏，或对任何生物制剂有全身性超敏反应史（局部注射部位反应除外）。其他排除标准

　　23.具有生育能力的女性筛选期妊娠检测结果阳性；计划妊娠或哺乳期女性。

　　注：无生育能力女性受试者无需进行妊娠试验，具体定义为符合以下任一情况：

　　①年龄≥55岁，至少12个月或以上无月经，且无其他医学原因；

　　②或年龄<55岁，至少12个月或以上无月经，FSH水平>40 IU/L且无其他医学原因；

　　③接受过永久性节育手术（双侧附件切除术、双侧输卵管或子宫切除术）。

　　24.研究者认为可能影响受试者安全性、或影响疗效评估、或妨碍受试者完成整个研究的任何具有临床意义的检查异常或严重和/或未能控制的疾病（史）（包括但不限于：严重的神经系统疾病、严重的精神障碍史、重大心血管疾病、严重心律失常等）或其他因素

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