自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GT101注射液）治疗复发或转移性宫颈癌的多中心、随机对照、开放性Ⅱ期临床研究,上海药邦汇医疗科技有限公司

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：2期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：双臂

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　药物介绍：GT101注射液（自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液）TIL细胞回输

　　试验组：GT101注射液

　　01、什么是TIL细胞

　　TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，少部分为淋巴细胞。淋巴细胞是杀伤癌细胞的强力军队，但由于肿瘤微环境等原因，T淋巴细胞功能受到了限制，或无法迁移到达肿瘤组织，或在肿瘤组织中活性抑制，无法杀伤癌细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。因此，如何激活体内的战斗部队，加强T细胞“武装”，使它们在肿瘤组织中充分发挥战斗力，攻击肿瘤细胞，是目前肿瘤研究的热点之一。

　　02、TILs疗法是什么

　　TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。

　　03、TILs疗法和CAR-T细胞疗法的区别

　　CAR-T细胞疗法的T细胞来自于血液，TILs免疫疗法中的T细胞直接来自于浸润肿瘤组织。CAR-T细胞疗法等方法提取出来的T细胞对肿瘤细胞的识别能力弱，所以一般需要对它们进行基因改造，但是特异性识别的机制是很复杂的，基因编辑技术往往只能让改造后的细胞识别具有同一类抗原的细胞，所以可能存在误伤的情况。而TILs免疫疗法只需要对各种淋巴细胞进行筛选，不需要进行人工的改造，挑选出来的T细胞特异性更强，误伤的可能性较低。

　　TILs疗法治疗后复发率较低，抗复发性强。首位接受TIL疗法的幸存者已成功健康生活了10年之久。TILs疗法适应多种实体肿瘤。适应症广，对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。体外实验后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。

　　04、TILs疗法有望成为攻克实体瘤的新武器

　　根据已发表的数据来看，转移性黑色素瘤患者的缓解率在50％至70％之间。此外，超过20％的患者使用该疗法可长期生存，20例患者获得了完全缓解（CR）。在这些完全反应者中，3年生存率为100％，5年生存率为93％。

　　哥本哈根大学医院肿瘤科Inge Marie Svane博士表示：经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR，这是一种极其持久的反应，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤。

　　肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的细胞药物，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和副作用小等优点。已有大量临床证据证实，TIL疗法对黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤有着独特的优势。

　　GT101注射液是一款基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的细胞药物（TIL）。该疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，再经过沙砾生物特有的StemTexp®生产平台扩增至10亿量级后输注回患者体内以对抗肿瘤。

　　沙砾生物在2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，以海报形式公布TIL细胞注射液GT101的I期临床数据。研究结果显示，在宫颈癌患者中，其客观缓解率（ORR）为45.5%；疾病控制率（DCR）为90.9%。这些数据充分彰显了TIL产品在治疗宫颈癌方面的卓越疗效与潜力。

　　2021年ASCO会议上，美国Iovance生物技术公司公布的了基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）的最新临床结果，再次引起了轰动。

　　C-144-01（NCT02360579）是一项2期临床试验，根据最新统计结果，截止到2021年4月22日，在33.1个月（近3年）的长期随访中，Lifileucel(LN-144)对于接受PD-1和PD-L1治疗后进展的晚期转移性黑色素瘤患者显示出长效的抗肿瘤响应。这项试验招募66名已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤、至少接受了3~4种全身性治疗都失败后的患者。这些患者在接受手术后，将肿瘤组织中的TIL细胞进行培养后回输，平均注入的TIL细胞：28 x 10^9；IL-2剂量：6次。试验结果显示：疾病控制率（DCR）高达80.3％；客观缓解率达到36.4%（完全缓解为4.5％，部分缓解为31.8％）；中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。

　　1.自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守研究方案；

　　2.年龄18～70周岁（年龄超过70周岁由研究者和申办者医学监查共同决定）；

　　3.复发或转移性的宫颈癌：既往接受过一线系统性充分治疗*（含化疗或者免疫治疗），且在治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。*充分治疗：需包括足够（完整）的治疗周期，或无法完成完整治疗周期的原因。如：患者对治疗产生的毒性反应“不耐受”，且该“不耐受”的判断需有客观指标的支持；

　　4.至少有一个未接受过放射治疗的、未接受过其他局部疗法的、可切除的肿瘤病灶（由研究者判断），且切除后的病灶至少能分离出≥1.0cm^3的组织块（可单一病灶来源或多个病灶合并）用于制备自体肿瘤浸润淋巴细胞；尽可能微创处理；

　　5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；

　　6.预期生存时间≥12周；

　　7.重要器官的功能符合下列要求：a)血常规检查：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L；淋巴细胞计数（LC）≥0.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥80×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；b)肝功能检查：谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，但下列情况除外：若确诊肝转移：AST和/或ALT≤5×ULN；若经证实肝或骨转移：ALP≤5×ULN；若确诊吉尔伯特（Gilbert）综合征：总胆红素（TBIL）≤3.0mg/dL；c)肾功能检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN；且尿蛋白（Pro）≤2+；d)凝血功能检查：APTT≤1.5×ULN，同时国际标准化比值（INR）或PT≤1.5×ULN；e)良好的心功能；f)良好的肺功能；

　　8.非手术绝育的育龄期女性，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后1年内采用至少一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）进行避孕；非手术绝育的育龄期女性受试者在细胞回输前的7天内血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）检查必须为阴性；

　　9.在肿瘤取样前，既往治疗引起的不良反应已经恢复（CTCAE 5.0，≤1级），或由研究者和申办者医学共同判断对本研究无干扰；

　　10.因疾病进展进入本研究的受试者，在肿瘤切除之前，必须有上一次治疗后疾病进展的影像学记录。

　　1.手术和/或放疗未能解除脊髓压迫的情况不能入组（经治的患者，手术取样前，临床证据显示症状已经缓解≥1周，可以入组）；

　　2.由研究者判断的伴有无法控制的肿瘤相关疼痛者。需要止痛药物治疗的受试者必须在进入研究时已经有稳定的止痛治疗方案；适合姑息放疗的症状性病灶应该在进入研究前完成治疗；

　　3.筛选前3个月内发生的出血事件：包含但不局限于胃底或食管静脉曲张致消化道出血、门脉高压致出血风险增高、活动性消化道出血等情形；或经研究者评估有大出血风险：包括但不限于肿瘤包绕或浸润主要血管[即，颈动脉、颈静脉、支气管动脉]和/或表现出其它高风险特征（如瘘管、显著空洞病变、既往出血史[距离签署ICF≤60天]）；

　　4.筛选前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等；

　　5.患有间质性肺炎或筛选时具有临床意义的活动性肺炎，或其他严重影响肺功能的呼吸系统疾病；

　　6.显著临床意义的心血管疾病史者，包括但不局限于：(1)充血性心衰（纽约心脏病协会NYHA分级＞2级）；(2)不稳定性心绞痛；(3)过去3个月中发生过心肌梗塞；(4)任何需要治疗或者干预的室上性心律失常或室性心律失常；

　　7.筛选时，有≥3个未经治疗的中枢神经系统转移灶的受试者（若受试者中枢神经系统转移灶≤3个，且最大直径＜1cm，并且在脑成像上没有肿瘤周围水肿（MRI或CT），并且在治疗后至少3个月的脑部影像学检查中没有进展性中枢神经系统疾病的证据，则可纳入）；

　　8.有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、需要全身性类固醇激素或需要免疫抑制药物治疗的疾病（＞10mg/天的泼尼松或等价激素）；

　　9.在筛选前5年内患有目标适应症以外的恶性肿瘤（不包括充分治疗的基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的乳腺导管原位癌等）；

　　10.存在难治性或顽固性癫痫，药物不能控制的胸水、腹水、心包积液等，活动性消化道出血，或IL-2使用禁忌症的情形；

　　11.筛选前1年内有传染性疾病，如HIV，梅毒，活动性肝炎，活动性肺结核，EBV和/或CMV活动性感染者，或超过1年以上有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者；活动性乙肝或丙肝；HBsAg或HBcAb阳性的受试者，如果HBV DNA检测小于所在研究中心检测正常值下限，可参与本研究；HCV抗体阳性的受试者，如果HCV RNA检测小于所在研究中心检测正常值下限可参与本研究；携带者参加研究，需酌情安排抗病毒治疗，并在研究期间定期复查进行核酸拷贝数定量检测；

　　12.取样前4周内使用抗血管生成药物，如VEGF贝伐珠单抗；

　　13.既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者；

　　14.清淋化疗前4周内接受过系统性抗肿瘤治疗，除外以下情况：桥接治疗；如果先前接受亚硝基脲或丝裂霉素化疗，化疗结束与预计的FC方案用药时间间隔应不少于6周才能入组；如果先前接受小分子靶向药物治疗，治疗结束与预计的FC方案用药间隔不少于该药物5个半衰期才能入组；

　　15.既往接受过基因修饰或编辑的细胞治疗产品（至细胞回输日超过1年的无基因修饰或编辑的自体免疫细胞治疗产品除外）；

　　16.对研究中拟使用药物（包括但不限于自体肿瘤浸润淋巴细胞、环磷酰胺、氟达拉滨、白细胞介素-2，吉西他滨，二甲基亚砜（DMSO），人血清白蛋白(HSA)，右旋糖酐-40，抗生素（β-内酰胺类抗生素，庆大霉素，两性霉素B））的任何成分有过敏反应病史；

　　17.已知有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况；

　　18.既往接受免疫治疗发生3级或以上不良反应且28天内未能恢复至CTCAE 1级及以下的，或其他任何可导致产生合理怀疑以至禁止使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使受试者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症（任何其它疾病、代谢功能紊乱、体检结果或实验室检查异常结果）；

　　19.妊娠期或哺乳期妇女，或在细胞回输后1年内，有妊娠、哺乳或怀孕计划的妇女；

　　20.筛选前4周内接受过其他临床试验用药品治疗者或计划在研究期间参与其他临床试验用药品治疗者；

　　21.研究者评估不适合入组的其他情况。上海药邦汇医疗科技有限公司

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