一项多中心、随机、双盲、非布司他对照的Ⅱb/Ⅲ期临床研究以评价XNW3009片在痛风患者中降尿酸治疗的有效性和安全性

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：3期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：双盲

　　试验范围：国内试验

　　试验组：XNW3009片

　　对照组：非布司他

　　高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，定义为非同日两次血尿酸水平超过420μmol/L（或7 mg/dL）。嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增多或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原因。当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度时，会在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积在皮下和关节处，诱发局部炎症反应和组织破坏，即为痛风。

　　痛风是多系统受累的全身性疾病，也是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。据沙利文数据显示，2020年全球高尿酸血症和痛风患病人数合计超过11亿，中国患者也已经超过2亿，预计将在2024年分别达到11.3亿和2.6亿人，国内患者人数也将在2024年分别达到2.0亿和4325万。痛风和高尿酸血症日益成为继“三高”（高血压、高血脂、高血糖）之后的常见慢性病之一。

　　目前，痛风仍无法完全治愈，其治疗方案包括急性发作期治疗和长期治疗：

　　其中急性发作期治疗以控制症状、消除疼痛和降低炎症为主要目的，常用药物为止痛药、皮质激素和秋水仙碱；

　　长期治疗药物主要是通过抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的方式，来降低患者血尿酸水平。

　　根据中国内分泌代谢杂志发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂。其中黄嘌呤氧化酶抑制剂主要通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，代表药物为别嘌醇和非布司他。而别嘌醇被发现有可能导致致死率高达30%的超敏反应（2.7%），非布司他则存在心血管风险而被FDA打上黑框警告。另一边，URAT1抑制剂的研发也异常坎坷。

　　一波三折的URAT1抑制剂

　　URAT1，即尿酸盐转运蛋白1，其位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。简单来说，尿酸首先通过肾小球滤过和/或通过有机阴离子转运蛋白（OAT1/3）的主动摄取进入近端小管；接下来，近50%的尿酸通过尿酸盐通道从近端细胞中消除，然后另外部分的尿酸被URAT1从近端小管重新吸收到细胞中，再吸收的尿酸通过另一种转运蛋白GLUT9返回血液。URAT1抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。

　　URAT1抑制剂的代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆。不过因其有引起爆发性肝坏死的毒性，苯溴马隆一直未被FDA批准，并于2003年于欧洲宣布退市。

　　2015年12月，第二款URAT1抑制剂雷西纳德获FDA批准上市，一度成为点燃URAT1靶点的希望。不过，雷西纳德后来因急性肾衰竭风险升高而被FDA黑框警告，2019年在美国停止销售，至今未在中国上市。

　　尽管苯溴马隆、雷西纳德“命运坎坷”，但是由于90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，适用URAT1抑制剂（促尿酸排泄）治疗。因此，入局痛风赛道的药企基本以URAT1抑制剂作为研发方向。那么，该赛道国内研发进展如何？

　　国内URAT1抑制剂研发进展

　　在国内，痛风是仅次于糖尿病的第二大常见代谢性疾病，巨大的市场空间吸引了一众国内药企布局。目前尚无国产URAT1抑制剂获批上市，临床进展最快的是恒瑞医药的SHR4640。

　　XNW3009

　　XNW3009是信诺维自主研发的一款新型小分子选择性URAT1抑制剂，可显著抑制URAT1的活性，IC50低于苯溴马隆、雷西纳德的40倍以上，具有极低剂量即可实现更好的降尿酸效果的潜在优势。

　　由于具有独特的药化设计，XNW3009具有较好的肝细胞代谢稳定性，没有像苯溴马隆那样导致肝脏毒性的代谢产物生成，体外肝细胞毒性试验也显示XNW3009的肝细胞毒性显著低于苯溴马隆。另外，XNW3009还具有良好的药代动力学特征，个体变异小、无食物影响、无CYP酶诱导作用，临床推荐剂量血药浓度远低于CYP酶/转运体抑制浓度，如今已进入III期临床研究。

　　1.受试者充分了解研究目的、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并在任何研究程序开始前书面签署知情同意书；

　　2.年龄为18~75岁（包括18岁和75岁）的男性和女性；

　　3.男性体重≥50.0 kg，女性体重≥45.0 kg；体重指数（BMI）在18.0~35.0 kg/m2范围内（包括临界值）；

　　4.满足2015年ACR/EULAR痛风分类标准诊断为痛风（附录1），且筛选期及基线空腹血尿酸(sUA)≥420μmol/L（优先筛≥480））；

　　5.育龄期女性受试者、男性受试者（伴侣为育龄期女性）须同意在筛选期至末次给药后3个月内自愿采取有效避孕措施，且无捐献精子/卵子计划（附录2）；

　　6.能和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本研究的各项要求者。

　　1.过敏体质或者已知对非布司他和XNW3009片及其任何成分或相关制剂过敏史者，且经研究者判定不宜入组者；

　　2.用药史：

　　a)既往对非布司他不耐受，或存在用药禁忌症者，或既往未服用过非布司他但服用别嘌醇时出现过严重的皮肤反应或过敏反应者；

　　b)随机前4周内或5个试验药物半衰期内（取更长者）使用了任何临床试验药物；

　　c)随机前2周内使用过降尿酸或影响尿酸水平的药物（如别嘌醇、苯溴马隆、非布司他、丙磺舒、重组尿酸酶、苯磺唑酮、通益风宁片等），或研究期间不能停用试验用药品外其他降尿酸或影响尿酸水平的药物；

　　d)随机前2周内服用过或预计研究期间服用阿司匹林的剂量每日超过325 mg或服药剂量不稳定；

　　e)随机前2周内服用过或预计研究期间将服用任何利尿剂；

　　f)随机前4周内用于合并疾病的用药剂量不稳定或预期研究过程中会调整治疗方案；

　　g)随机前1周内或5个药物半衰期内（取更长者）使用过上述规定外的其他任何处方药、非处方药、中草药、保健品者；

　　3.关于既往病史以及现病史，满足以下任意一条标准则需排除：

　　a)随机前2周内有痛风发作者；

　　b)存在可能引起继发性高尿酸血症的伴随疾病（白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等骨髓和淋巴增生性疾病，肿瘤溶解综合征、铅中毒、红细胞增多症、溶血性贫血、甲状腺功能低下、高乳酸血症，慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾等肾脏疾病，糖原贮积症、Lesch-Nyhan综合征、5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶活性增高等先天性代谢性疾病），或家族性幼年型高尿酸血症肾病者（FJHN）；

　　c)存在研究者认为可能混淆痛风关节炎的其他关节病变，如类风湿关节炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、银屑病关节炎等；

　　d)有恶性肿瘤病史者（无论治愈与否）；

　　e)有泌尿系统结石病史，或筛选时泌尿系超声提示泌尿系统结石，或结合筛选期临床表现（例如血尿、背痛）研究者判断为疑似泌尿系统结石者；

　　f)筛选时有任何活动性感染，或随机前12周内有严重感染（需要静脉抗微生物药物治疗或住院治疗），或随机前2周内有任何需要口服抗生素治疗的感染；

　　g)有胃肠功能异常如消化性溃疡、肠易激综合征、炎症性肠病，经研究者判断可能影响药物吸收者；

　　h)随机前3个月内接受过重大手术，或计划在研究期间进行手术者；

　　i)随机前12个月内发生过心肌梗死、不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉腔内血管成形术、冠状动脉搭桥术、脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血或短暂性脑缺血发作；

　　j)控制不佳的高血压：静息时收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100mmHg；

　　k)有其他不稳定的心血管、肝脏、肾脏、消化道、免疫、血液、内分泌、代谢以及精神和/或心理等疾病影响受试者参研；

　　l)随机前3个月内献血（或失血）量≥400 ml，或接受输血者；

　　4.关于个人史，满足以下任意一条标准则需排除：

　　a)有药物滥用史者或使用过毒品者；

　　b)随机前1个月内，平均每日摄入的酒精量超过如下标准：女性超过14 g，男性超过28 g；

　　注：[酒精摄入量计算公式：摄入的酒精量(克)=饮酒量(毫升)×含酒精浓度(%)×0.8(酒精密度)]

　　5.关于实验室检查，满足以下任意一条标准则需排除：

　　a)血常规：中性粒细胞＜1.5×109/L，或血小板＜80×109/L，或血红蛋白＜90g/L；

　　b)肝功能：丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或门冬氨酸氨基转氨酶（AST）或总胆红素（TBiL）＞1.5倍正常值上限（ULN）；

　　c)肾功能：eGFR＜30 ml/min/1.73m2（计算公式见附录3）；

　　d)糖化血红蛋白（HbA1c）＞8%；

　　e)乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性或＞正常值上限，或丙型肝炎病毒抗体（anti-HCV）阳性，或人类免疫缺陷病毒抗体（anti-HIV）阳性；或梅毒螺旋体抗体（anti-TP）阳性；

　　6.育龄期女性受试者在筛选前2周内有无保护性行为，或筛选期妊娠检查结果阳性，或正处在哺乳期者；

　　7.不能耐受静脉穿刺或静脉采血困难者；

　　8.存在可能妨碍受试者参与本研究的有重要意义的临床表现；

　　9.研究者判断存在不能遵从方案完成研究的其他情况，或研究者认为其他不适合参加本研究的情况。

　　

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