一项在经EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变伴MET扩增和/或过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价伯瑞替尼联合PLB1004对比含铂双药化疗的有效性和安全性的开放标签、随机对照、多中心的III期临床研究

　　试验组：伯瑞替尼150mg BID+PLB1004 80mg QD，口服，每3周（21天）为1个周期；

　　对照组：培美曲塞500mg/m2+铂类(卡铂AUC5或顺铂7.5mg/m2)，D1，静脉输注，每3周(21天)为1个周期，4-6个周期后培美曲塞维持治疗。

　　PLB1004属于第三代的EGFR抑制药理优势剂，在二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，以及治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症上，都有良好的潜力。

　　在CDE官网显示[1]，一项评价伯瑞替尼联合PLB1004一线治疗EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性、安全性的开放、多中心的II期临床研究正在进行中。

　　伯瑞替尼是北京鞍石生物科技自主研发的一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-MET高表达肿瘤细胞的增殖[2]。

　　2023年11月16日，伯瑞替尼正式获批在中国上市用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者[2]，已经纳入最新医保目录，医保价格：8010元／100mg／盒[3]。

　　伯瑞替尼联合PLB1004临床数据

　　在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了伯瑞替尼联合PLB1004治疗EGFR-TKI治疗后出现MET扩增或过表达的EGFR突变非小细胞肺癌患者[4]。

　　该研究招募了患有EGFRm局部晚期或转移性NSCLC且MET扩增或MET过表达的中国患者，这些患者在既往接受EGFR-TKI治疗后发生疾病进展。在剂量递增阶段，患者接受口服伯瑞替尼（100mg/150mg/200mg）BID+PLB1004（80mg/160mg）每日一次。

　　2023年6月5日至2024年2月19日，在Ib期，44例患者接受了伯瑞替尼100mg+PLB1004 160mg（n=15）、伯瑞替尼150mg+PLB1004 160mg（n=13）、伯瑞替尼200mg+PLB1004 80mg（n=3）或伯瑞替尼150mg+PLB1004 80mg（n=13）的治疗，并被纳入安全性分析。

　　在44例患者中，36.4%的患者发生脑转移，86.4%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗。没有患者出现剂量限制性毒性，伯瑞替尼与PLB1004的最大耐受剂量未达到。

　　在所有测试的伯瑞替尼和PLB1004剂量水平上均出现客观缓解，在32例可评估的患者中观察到19例（59.4%）患者部分缓解（PR）。

　　在伯瑞替尼100mg+PLB1004 160mg、伯瑞替尼150mg+PLB1004 160mg、伯瑞替尼200mg+PLB1004 80mg和伯瑞替尼150 mg+PLB1004 80mg的剂量下，分别有7/12例（58.3%）、6/13例（46.2%）、2/3例（66.7%）、4/4例（100%）的患者达到PR。

　　在脑转移患者中，客观缓解率（ORR）为75.0%（9/12）。

　　在既往接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，ORR为58.6%（17/29）。

　　1.能够理解并自愿签署书面知情同意书；

　　2.年龄≥18周岁的男性或女性；

　　3.经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）非鳞NSCLC的受试者；

　　4.EGFR-TKI治疗前经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变（19del/L858R）；

　　5.EGFR-TKI治疗进展后符合下述任一要求（提供最近EGFR-TKI治疗进展后获得的肿瘤组织切片，需经中心实验室检测）

　　a.经一或二代EGFR-TKI治疗疾病进展后EGFR T790M阴性，MET扩增和/或过表达；

　　b.经三代EGFR-TKI治疗疾病进展后MET扩增和/或过表达；

　　6.根据RECIST 1.1标准评估至少存在1处可测量的病灶（之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展）；

　　7.ECOG体力状况评分≤1分；

　　8.实验室检查指标符合要求，肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min；肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算；公式=（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L）；

　　9.具有生育能力的男性和育龄期女性（WOCBP）必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前7天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。曾行绝育手术或是已绝经的女性受试者除外。WOCBP定义为：已过月经初潮但还未绝经、因绝经导致的连续闭经时间不超过12个月（没有除绝经外的其他原因），且未因绝育手术（切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究人员确定的其他原因（如中肾旁管发育不全）导致永久性不孕的妇女，则认为是具有生育能力。生育能力的定义可根据地方指南或法规调整；

　　10.根据研究者的判断，预计生存期≥3个月。

　　1.既往接受过MET靶向治疗或HGF靶向治疗；

　　2.既往接受过除EGFR-TKI以外的针对晚期NSCLC的系统抗肿瘤治疗；

　　3.存在ALK融合阳性、ROS1融合阳性；

　　4.存在脊髓压迫、脑膜转移、或有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病；若有症状的CNS转移已经得到控制的受试者可以参加本次试验（受试者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果受试者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定）；

　　5.患有其他恶性肿瘤（已完全切除的任何类型原位癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或其他经过根治性治疗且至少3年无疾病迹象的肿瘤/癌症除外）；

　　6.首次研究药物给药前4周内，存在需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；

　　7.既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变；

　　8.未从既往抗肿瘤治疗的任何毒性和/或并发症中恢复，即未降至≤1级（美国国立癌症研究不良事件通用毒性标准[NCI-CTCAE]V1.0），脱发和无法恢复的永久性放射性损害除外；

　　9.首次研究药物给药前1周内和研究期间需要使用P-糖蛋白诱导剂（如利福平）或抑制剂（如利托那韦）；

　　10.首次研究药物给药前1周内和研究期间需要使用细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂；

　　11.对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应；

　　12.妊娠期或哺乳期女性；

　　13.认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行。

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