一项在复发性小细胞肺癌受试者中比较注射用MHB088C与医生所选治疗的有效性和安全性的多中心、随机、开放、对照III期研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：Ⅲ期

设计类型：平行分组

随机化：双臂

盲法：开放

试验范围：国内试验

　　注射用MHB088C

　　B7-H3（又称CD276）是B7家族蛋白重要的免疫检查点分子在正常组织中低表达，但在多种肿瘤组织中（如非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌和头颈肿瘤）高表达，其与肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答、肿瘤微环境的调节、肿瘤细胞的增殖和迁移等过程有密切关联。

　　MHB088C是一种在研B7H3靶向ADC，通过将人源化抗B7H3单克隆抗体与高效DNA拓扑异构酶I抑制剂（效力是DXd的5~10倍）偶联而产生。临床前研究表明，与其他B7H3 ADC相比，GLP研究中没有观察到该药物的独特毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）

　　1.受试者自愿同意参与本研究，并签署知情同意书。

　　2.年龄≥18周岁，性别不限。

　　3.ECOG体力评分0-1分。

　　4.预计生存时间3个月以上。

　　5.有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或绝对禁欲等）；育龄期的女性受试者在首次使用研究药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。同意从筛选期、整个研究期间以及最终研究药品使用后至少3个月内不取回、冷冻或捐献精子或卵子。

　　6.能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。

　　7.组织学或细胞学确诊的小细胞肺癌，需提供诊断用的病理和免疫组化/细胞表型结果。

　　8.至少经两个周期含铂、PD-1/L1系统性治疗后进展的广泛期小细胞肺癌（入组时），且既往治疗线数不超过2线，PD-1/L1的系统性治疗可和含铂方案联合或不联合。

　　注：

　　既往治疗线数：疾病进展发生在辅助治疗期间或辅助治疗的末次治疗结束后6个月内，辅助治疗视为1次治疗线数；

　　SCLC的分期参照美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法（见附录7）。

　　9.同意提供治疗前肿瘤组织样本，用于回顾性分析B7-H3表达和其他生物标志物，样本类型为至少5张未染色FFPE肿瘤组织切片。

　　10.根据RECIST v1.1版肿瘤评估标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；既往经局部治疗的肿瘤病灶如作为靶病灶，需该病灶局部治疗后出现明确进展。不接受仅有脑病灶作为靶病灶。足够的骨髓功能储备和器官功能：

　　11.足够的骨髓功能储备：（筛选期检查前7天内未接受过输血、集落刺激因子或相似作用的生物制剂治疗）

　　绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；

　　血小板计数≥100×109/L；

　　血红蛋白≥90g/L。

　　12.足够的肝功能：（以临床试验中心正常值为准）

　　总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）,若患有Gilbert综合征，则总胆红素≤2×ULN；如直接胆红素（DBIL）提示肝外梗阻，则允许TBIL≤3.0×ULN；

　　患者无肝转移时，天冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN；肝转移患者，需满足AST和ALT≤5.0×ULN。

　　13.足够的肾功能：（以临床试验中心正常值为准）

　　肌酐（Cr）≤1.5×ULN且肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式或其它临床确认的检查方法）。

　　14.足够的凝血功能：

　　活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。

　　15.足够的心脏功能：

　　入组前28天内通过超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）≥50%；

　　美国纽约心脏病学会（NYHA）分级<3级。

　　1.签署知情同意书前5年内患有其它原发恶性肿瘤，以下情况除外

　　•已根治的恶性肿瘤，在入选研究前5年无复发；

　　•经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌、甲状腺癌或其他被认为已经治愈的恶性肿瘤。

　　2.既往病理诊断为复合型小细胞肺癌（例如混合SCLC和NSCLC）或任何转化非小细胞肺癌（SCLC转化为NSCLC）或转化型SCLC（NSCLC转化为SCLC）。

　　3.在首次使用研究药物前4周内接受过化疗，或首次给药前4周内接受过放疗、生物大分子治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，及以下情况：

　　•局部应用的抗肿瘤药物为首次使用研究药物前5个半衰期内；

　　•亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；

　　•口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前5个半衰期内；

　　•有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

　　4.在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

　　5.既往使用过或正在使用拓扑异构酶I抑制物类药物的治疗，包括有效荷载为拓扑异构酶I抑制物的抗体偶联药物等，例如：托泊替康、伊立替康、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、Dato-Dxd（DS-1062）等。

　　6.脑转移（除非无症状，即随机前病情稳定4周以上且在首次给药前至少14天不需要>10mg/天的强的松或等效剂量的同类药物治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）。

　　7.骨髓转移。

　　8.既往接受过靶向B7-H3的治疗，例如：MGC018、DS-7300a、ABBV-155、BAT8009、Enoblituzumab和Omburtamab等。

　　9.存在既往治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发、遗留的神经毒性和经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退除外）。

　　10.在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括活检及血管通路建立操作）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

　　11.在首次使用研究药物前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗。

　　12.在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10mg/天或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：

　　使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；

　　短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

　　13.严重影响肺功能的中重度肺部疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病，如特发性肺组织纤维化、累及肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，或肺切除术。

　　14.有非感染性间质性肺病/肺炎(ILD)病史，需要类固醇维持治疗（类固醇治疗需洗脱14天），或目前患有ILD患者，或在筛查时无法通过影像学检查排除疑似ILD患者。

　　15.活动性结核，未达到临床缓解的自身免疫性疾病，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有异基因干细胞、骨髓或器官移植病史。

　　16.在首次使用研究药物前4周内发生过严重感染，包括但不限于需抗生素系统性给药治疗的活动性感染、菌血症、重症肺炎等。

　　17.血清病毒学检查结果阳性：（允许纳入接受除干扰素外的抗乙肝病毒治疗的患者）

　　HIV抗体检测阳性；

　　或，HBsAg阳性且HBV-DNA阳性（即HBV-DNA≥检测值下限）；

　　或，HCVAb阳性且HCV-DNA阳性（即HCV-RNA≥检测值下限）。

　　18.有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　有严重的心脏节律或传导异常，如需要手术干预的心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；

　　经Fridericia法（QTcF=QT/(RR^0.33)）校正的QT间期（QTcF）男性>450ms，女性>470ms；

　　首次给药前6个月内发生过NYHA II级以上的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血（TIA）发作；

　　首次给药前6个月内发生过深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外）；

　　严重或控制不佳的高血压；

　　19.临床无法控制的第三间隙积液，包括需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后稳定1周以上的患者可以入组）；存在心包积液（研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用（如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少5个药物半衰期或4周（以短者计）才可入组。

　　20.已知对本研究药物的某些成份或类似物或对照组药物（研究者选择的化疗：托泊替康、伊立替康或紫杉醇等单药化疗）有超敏反应或迟发型过敏反应。

　　21.有药物滥用或任何其他医疗状况（如具有焦虑、抑郁等），研究者判断可能会干扰参与临床研究或临床研究结果。

　　22.已知有酒精或药物依赖。

　　23.妊娠期或哺乳期女性，或准备生育的女性/男性。

　　24.估计患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。

上海