一项评估SCTB39-1在晚期恶性实体瘤患者中的安全耐受性、药代动力学和初步有效性的开放、多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验

试验分类：安全性和有效性

试验分期：I期

设计类型：平行分组

随机化：单臂

盲法：开放

试验范围：国内试验

　　SCTB39-1注射液

　　SCTB39-1是靶向PD-L1/TIGIT/CTLA4的三特异抗体，在肿瘤微环境中，SCTB39-1可通过与多个免疫检查点PD-L1（主要表达于主肿瘤及DC细胞）和CTLA4和TIGIT（瘤内耗竭T细胞上高表）多靶结合，恢复T细胞耐受耗竭。

　　(1)自愿签署ICF；

　　(2)年龄≥18周岁，性别不限；

　　(3)预计生存期超过3个月；

　　(4)ECOG评分≤1分；

　　(5)参加Ⅰa期剂量递增研究的受试者需满足：经组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤［肝细胞癌也可根据《原发性肝癌诊疗规范（2024年版）》临床确诊］，经标准治疗失败或无有效的标准治疗；治疗失败定义：接受全身系统治疗期间或末次治疗后出现疾病进展或毒副作用不可耐受；对于新辅助/辅助治疗或根治性同步放化疗，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内出现进展、复发或转移，应将其算作1线治疗失败；（此定义同样适用于入选标准6和排除标准2）。

　　(6)参加Ⅰb期、Ⅱ期研究的受试者需满足：经组织学或细胞学确诊的特定晚期恶性实体瘤［肝细胞癌也可根据《原发性肝癌诊疗规范（2024年版）》临床确诊］：

　　a.≥2L肝细胞癌：既往接受1种标准系统治疗方案治疗失败的晚期肝细胞癌患者［巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）为C期或不适合手术和/或局部治疗的B期；Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分），且无肝性脑病病史］；

　　b.≥3L结直肠腺癌：既往至少接受2种标准系统治疗方案治疗失败的晚期非MSI-H/dMMR的结直肠腺癌患者，既往标准治疗方案中需不包含免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体等）；

　　c.≥3L非小细胞肺癌：既往至少接受2种标准系统治疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（驱动基因突变患者需经过相应可及的靶向药物及含铂化疗治疗失败；未明确驱动基因状态患者视为驱动基因阴性）患者；

　　d.≥2L食管鳞癌：既往接受1种标准系统治疗方案治疗失败的食管鳞癌患者；

　　e.≥3L胃癌：既往至少接受2种标准系统治疗方案治疗失败的晚期胃及胃食管交界部腺癌患者；

　　f.不符合上述a至e标准的其他晚期实体瘤：既往至少接受1种标准治疗方案失败的晚期恶性实体瘤患者，包括但不限于铂耐药卵巢癌、MSI-H/dMMR晚期实体瘤、胰腺导管腺癌、子宫内膜癌、TNBC、透明细胞肾细胞癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌、胆道癌；

　　(7)根据RECIST v1.1至少有1个可测量病灶。对于之前接受放疗的受试者，如果病灶可测量，并且有客观证据证明放射治疗后存在明显进展，则可将经过放疗的病灶视为靶病灶；

　　(8)具有充分的器官和骨髓功能（筛选检查前14天内未使用任何血液成分和生长刺激因子支持），具体实验室检查要求如下：

　　a.血常规：中性粒细胞绝对值（NEUT#）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L（Ⅰb期和Ⅱ期肝细胞癌患者可接受≥75×109/L）；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；

　　b.肝功能：对于无肝转移患者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×正常上限（ULN），血清总胆红素（TBiL）≤1.5×ULN；对于伴有肝转移或肝细胞癌患者，ALT和AST≤5×ULN；血清总胆红素（TBiL）≤2×ULN；

　　c.肾功能：血清肌酐（CREA）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；

　　d.凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。

　　(1)受试者当前已入组至其他研究器械或研究药物治疗中，且距离其他研究药物或研究器械停用时间少于或等于5个半衰期或4周，以短者为准；

　　(2)既往曾经接受过抗PD-(L)1单抗联合抗CTLA4单抗、抗PD-(L)1单抗联合抗TIGIT单抗、PD-(L)1/CTLA4双抗、PD-(L)1/TIGIT双抗或其它基于以上靶点的多抗治疗失败的患者；或既往接受过其他靶向T细胞共刺激或检查点通路（如ICOS、CD40、CD137、OX40等）的抗体或药物的免疫治疗患者；

　　(3)除入组研究时患有的肿瘤外，在入组前5年内罹患其他恶性肿瘤，但已治愈的恶性肿瘤除外（例如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等）；

　　(4)存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫；已知活动性中枢神经系统转移；但先前治疗过的脑转移患者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定且停用皮质类固醇激素至少两周（距首次用药当天开始起计算），则允许入组；未经治疗、无症状的脑转移患者（即没有神经系统症状，不需要皮质类固醇等治疗，且无>1.5cm病灶）可以入组；

　　(5)具有重大出血风险证据：a.首次给药前6个月内出现任何原因引起的临床显著咯血（>2.5 mL鲜红血液）、消化道出血或肿瘤出血；b.CT/MRI影像显示肿瘤侵犯大血管（如肺动脉、上腔静脉或腹主动脉等）经研究者评估有明显出血风险者；c.首次给药前3个月内消化内镜检查提示出血风险高的患者，如红色征、重度食管胃底静脉曲张，或研究者认为有其他出血倾向的活动性消化道溃疡、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎等；

　　(6)存在食管病变侵犯邻近器官（主动脉或气管）具有较高的出血或瘘管风险的患者，或食管趋于完全梗阻需要介入治疗解除梗阻的患者和/或食管/气管腔内支架植入术后的患者；

　　(7)门静脉癌栓累及主干和左右分枝，或同时累及主干和肠系膜上静脉，或有下腔静脉癌栓或心脏受累者；

　　(8)首次给药前4周内，具有临床症状且体格检查可检测到的胸腔积液、腹腔积液、心包积液；或首次给药前4周内需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗；

　　(9)在首次给药前4周内接受最后一次抗肿瘤治疗，包括系统性化疗（氟尿嘧啶类化疗药为首次给药前2周内）、放疗、免疫治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗为首次给药前2周内）；首次给药前2周内接受过抗肿瘤激素类药物、全身性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、白介素2和肿瘤坏死因子）；首次给药前2周内针对病灶进行了姑息性手术或局部治疗；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中成药；

　　(10)既往抗肿瘤免疫治疗过程中曾出现导致永久停药的免疫相关毒性或曾发生≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎且经研究者评估不宜接受本研究治疗者；既往其他抗肿瘤治疗引起的毒性未恢复至0-1级（采用NCICTCAE 5.0分级标准）（脱发和化疗药物引起的≤2级的神经毒性等由研究者判断无安全风险的毒性除外）；

　　(11)有严重过敏史，严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本试验药物任何成分过敏；

　　(12)未控制的并发性疾病包括但不限于：Ⅲ级及以上心功能异常（纽约心脏病协会[NYHA]），首次给药前3个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗死病史，经药物治疗后仍控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥10mmol/L），控制不佳的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg），以及可能会增加研究参与相关风险或者干扰研究结果的解读的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常；

　　(13)存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、垂体炎、血管炎等）；但不包括以下疾病：经固定剂量胰岛素治疗病情稳定的Ⅰ型糖尿病，只需接受激素替代治疗或无需进行治疗的甲状腺功能减退症，无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，白癜风，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）；

　　(14)存在以下任一感染情况：a）首次给药前2周内活动性感染，需要静脉/口服抗生素治疗；b）活动性结核；c）HIV抗体阳性者；d）活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者（HBV DNA滴度<104拷贝数/ml或2000 IU/ml）或者已治愈的丙肝（HCV RNA检测阴性）患者允许入组；e）已知活动性梅毒；

　　(15)已知有间质性肺病病史、非感染性肺炎病史或高度怀疑有间质性肺病的患者；允许既往曾有药源性或放射性非感染性肺炎但无症状的患者入组；

　　(16)有器官移植史或干细胞移植史；

　　(17)首次给药前4周内有重大手术、重大外伤史；存在未愈合的伤口、骨折或严重溃疡，研究者判断不宜参加本研究；

　　(18)首次给药前2周内或预计研究期间需要使用免疫抑制药物，但不包含以下情况：a.鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；b.生理剂量的全身性皮质类固醇（≤10 mg/天泼尼松或等效剂量）；c.短期（≤7天）使用类固醇进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；

　　(19)首次给药前4周内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗；

　　(20)妊娠或哺乳期妇女；有生育能力的女性受试者，首次给药前7天内血妊娠检测为阳性；首次使用试验药物开始至末次使用试验药物后120天之内，不愿意接受经医学认可的有效避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套等）的受试者（包括具有生育能力男性受试者及其女性伴侣和女性受试者及其男性伴侣）；

　　(21)存在精神病史或研究者认为不适宜参加本研究的其他情况（如癫痫、酒精或药物成瘾）。

北京