一项在接受中剂量吸入性皮质类固醇联合长效β2-激动剂治疗后控制不佳的嗜酸性粒细胞哮喘患者中评估皮下注射本瑞利珠单抗30 mg的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、平行组、阳性对照、IIIb期研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：Ⅲ期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验药组：中剂量ICS-LABA+本瑞利珠单抗

　　对照药组：高剂量ICS-LABA+匹配的本瑞利珠单抗安慰剂

　　本瑞利珠单抗将以溶液形式提供，装于APFS中用于SC注射。该溶液含有30 mg/mL,本瑞利珠单抗、20 mM组氨酸/盐酸组氨酸、0.25 M海藻糖二水合物和0.006%w/v聚山,梨酯20；pH值为6.0。本瑞利珠单抗是一种无菌、澄清至带乳光、无色至黄色溶液，,无或几乎无可见异物。,安慰剂将以溶液形式提供，装于APFS中用于SC注射。安慰剂为20 mM组氨酸/盐酸,组氨酸、0.25 M海藻糖二水合物和0.006%w/v聚山梨酯20；pH值为6.0。

　　1.在进行任何研究相关程序之前，必须根据国际指南和/或适用的欧盟指南，获得参与研究的书面知情同意书，适用时需获得儿童版同意书。对于未成年受试者，受试者的父母、监护人或法定授权代表也必须提供其儿童版知情同意。

　　2.签署知情同意书时，受试者年龄必须为12-75岁（包括12岁和75岁）。受试者类型和疾病特征

　　3.目前正在研究者或助理研究者所在研究中心接受专科医生的哮喘护理或已转诊至专科医生治的哮喘。

　　4.在访视1前至少12个月有医生诊断的哮喘病史，需要使用至少中剂量的ICS（丙酸氟替卡松干粉制剂当量每日总剂量>250μg）和一种LABA进行治疗。氟替卡松干粉制剂当量见附录G。

　　5.在访视1前接受过有据可查的中剂量ICS和LABA治疗至少3个月，联合或不联合其他哮喘控制药物（不包括口服皮质类固醇）。ICS和LABA可以是复方产品的一部分，也可以通过单独的吸入器给药。ICS每日剂量必须介于>250至500μg/天丙酸氟替卡松干粉制剂或当量剂量之间。

　　-如果受试者使用一种以上含ICS的疗法治疗，则应将每种疗法换算为丙酸氟替卡松当量（见附录G）并求和，以得出受试者的每日总剂量。如果丙酸氟替卡松干粉制剂当量的每日总剂量在>250至500μg之间，则受试者有资格参与本研究。

　　6.允许使用在某个国家/地区当地批准用于治疗哮喘的其他维持性哮喘控制药物（例如，LTRA、噻托溴铵、色甘酸钠、茶碱），并且在访视1前已使用至少30天。不允许将口服皮质类固醇作为维持性哮喘控制药物。仅当作为单独吸入器开具或受试者愿意在研究期间从单一ICS-LABA-LAMA吸入器转为两个单独的ICS-LABA和LAMA吸入器时，才允许使用LAMA。不允许在研究期间使用含ICS-LABA-LAMA的单一吸入器。

　　7.体重≥35 kg。

　　8.BD前FEV1预测值≤90%（访视2）。

　　9.在知情同意日期之前的12个月内，记录有至少2次哮喘加重。对于在筛选失败日期后30天内重新筛选的受试者，应从初次知情同意（或儿童版同意，如适用）日期开始计算12个月期限。

　　10.访视1时ACQ-6评分≥1.5。

　　11.通过满足以下≥1条标准证明肺功能变异性过大而记录的哮喘证据：

　　•在访视1前记录到BD后FEV1可逆性≥12%且≥200 mL。如果没有历史文件记录，则必须在访视2时证明并记录可逆性。

　　•在访视1前记录到*气道高反应性（根据产品标签说明，乙酰甲胆碱：PC20<8 mg/mL；组胺：PD20<7.8μmol；甘露醇：FEV1降低）。

　　*在符合方案可逆性检测之外进行的可变肺功能测试的源文件应在受试者病历中包括正式肺功能报告（如适用）和/或明确注释。文件记录必须在随机化之前归档在受试者的源文件中。

　　12.访视1时当地实验室评估的外周血嗜酸性粒细胞计数≥150个细胞/μL；对于外周血嗜酸性粒细胞计数为150且<300个细胞/μL的受试者，受试者在过去12个月内必须有嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL的文件记录。

　　性生活和避孕药/屏障法避孕要求

　　13.FOCBP（月经初潮后）必须使用高效避孕方式（经研究者或指定人员确认）。高效的避孕方式定义为在持续且正确使用的情况下，失败率低于每年1%的方法。有生育能力且与未绝育的男性伴侣有性生活的女性，必须同意从入组起在整个研究期间直至研究干预末次给药后至少12周期间使用一种高效的避孕方式（定义如下）。在此之后是否停止避孕应与负责的医生讨论。

　　高效避孕方式包括：

　　•完全禁欲是一种可接受的方法，前提是它是受试者的常规生活方式（定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交；周期性禁欲[例如，日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法]、声明在研究干预暴露期间禁欲以及体外射精都不是可接受的避孕方法）。

　　•伴侣输精管切除

　　•依伴侬®

　　•双侧输卵管阻塞

　　•宫内节育器/左炔诺孕酮宫内节育系统

　　•狄波-普维拉™注射液

　　•与抑制排卵相关的口服避孕药

　　•Evra Patch™、Xulane™或NuvaRing®

　　•女用避孕套和男用避孕套不得同时使用。

　　无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后女性。如果女性在计划的随机化日期之前闭经12个月且无其他医学原因，则将其视为绝经后女性。以下针对特定年龄的要求适用：

　　•年龄<50岁的女性，如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间且FSH水平处于绝经后范围内，则视为绝经后女性。

　　•年龄≥50岁的女性，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，则视为绝经后女性。

　　随机化时的入选标准

　　14.仅适用于FOCBP：在访视3时，IP给药前尿妊娠试验结果为阴性。

　　15.在导入期（从访视2至访视3）以及访视3时至少一次ACQ-6评分≥1.5。

　　16.根据哮喘每日日记，在导入期（从访视2至访视3）期间，对常规哮喘控制药物ICS-LABA的依从性至少为70%。在导入期期间出现哮喘加重的受试者可能因疾病或住院治疗而暂时无法填写日记。在这些情况下，将计算SCS治疗完成后阶段ICS-LABA的依从性情况

　　1.研究者判断的除哮喘以外的重要肺部疾病（例如，活动性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化），或曾被诊断患有哮喘以外与外周嗜酸性粒细胞计数升高相关的肺部或全身性疾病（例如，过敏性支气管肺曲霉病/霉菌病、嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合征）。

　　2.在获得知情同意的日期之前30天内或在筛选/导入期期间，需要使用SCS治疗的哮喘加重或需要使用抗生素或抗病毒药物治疗的急性上/下呼吸道感染。允许将筛选期延长1个月至最多3个月，以确保受试者在获得知情同意之前从任何哮喘加重或急性上/下呼吸道感染中恢复；受试者将在恢复后继续筛选过程。在导入期期间出现哮喘加重或需要使用抗生素或抗病毒药物治疗或急性上/下呼吸道感染的受试者，将允许其在不早于末次治疗后14天并且该受试者已恢复到导入期前的状态后重新开始一次导入期。出于某些暂时性原因，也允许重新筛选和/或延长筛选期最多14天。

　　−有关筛选期延长和重新筛选的详细说明，请参阅第4.1节-筛选（访视

　　2）和导入期（从访视2至访视3）。

　　3.研究者认为可能符合以下情况的任何不稳定的疾病，包括但不限于心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经、肌肉骨骼、感染、内分泌、代谢、血液、精神或重大肢体功能障碍：

　　•在整个研究中影响受试者的安全性。

　　•影响研究发现或其判读。

　　•妨碍受试者完成整个研究持续时间的能力。

　　4.先前进行过任何同种异体骨髓移植。

　　5.已知对研究治疗制剂的任何成分有过敏或反应史。

　　6.对任何生物制剂治疗有速发严重过敏反应史。

　　7.需要全身治疗的具有临床意义的慢性或持续性活动性感染（由研究者酌情决定），包括：

　　•访视1前4周内具有临床意义的病毒、细菌或侵袭性真菌感染。

　　•活动性结核病感染。

　　•在获得知情同意的日期之前24周内诊断出蠕虫寄生虫感染，且未接受过护理标准治疗或对护理标准无反应。

　　8.已知免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒。

　　9.当前或筛选访视前5年内有恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

　　•已完成根治性治疗且受试者在筛选前至少12个月处于缓解状态的原位宫颈癌。

　　•基底细胞或浅表鳞状皮肤癌。

　　•曾患有其他恶性肿瘤的受试者符合资格，前提是受试者处于缓解状态，并且在获得知情同意的日期之前至少5年完成了根治性治疗。

　　10.仅适用于女性-目前怀孕（经妊娠试验阳性确认）、哺乳期或泌乳期。既往/伴随治疗

　　11.除使用SCS（口服、静脉内或肌内）外，不允许使用免疫抑制药物（包括但不限于甲氨蝶呤、醋竹桃霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤、用于哮喘以外原因的任何试验性抗炎疗法或口服/注射/关节内皮质类固醇）治疗加重或不良事件（由研究者酌情决定）且持续时间≤7天。不允许将SCS用于鼻息肉病、过敏性鼻炎或相关嗜酸性粒细胞疾病的长期或常规治疗。必须在访视1前4周或5个半衰期（以较长者为准）；治疗期间；末次给药后3个月或5个半衰期（以较长者为

　　准）停用免疫抑制药物。

　　12.访视1前4个月或5个半衰期（以较长者为准）内接受过任何市售或试验生物制剂，或访视1前30天或5个半衰期（以较长者为准）内接受任何过试验非生物制剂。不允许有任何时间点本瑞利珠单抗的既往暴露史。例外情况：

　　•对于市售非呼吸系统生物制剂，如果受试者在访视1前至少3个月和整个

　　研究期间治疗稳定，则允许使用。

　　•COVID-19相关预防和治疗。

　　13.在获得知情同意的日期之前30天内接受过免疫球蛋白或血液制品。

　　14.在随机化日期之前30天接种过减毒活疫苗。

　　既往/同期临床研究经历

　　15.本研究中的既往随机化。

　　16.同期参与另一项使用IP进行的临床研究或一项批准后安全性研究。

　　17.参与研究的计划和/或实施（适用于AstraZeneca工作人员和/或研究中心工作人员）。

　　诊断评估

　　18.筛选期间在体格检查、生命体征、血常规或临床生化检查中发现任何具有临床意义的异常发现，研究者认为可能因受试者参与研究而使其面临风险，或可能影响或受试者完成整个研究持续时间的能力。

　　其他排除标准

　　19.在获得知情同意的日期之前12个月内有酗酒或药物滥用史。

　　20.当前吸烟者或既往吸烟者，吸烟史≥10包-年。既往吸烟者必须在访视1之前戒烟至少6个月才有资格。

　　21.研究开展期间计划的外科手术或其他计划的生活事件，这些事件会影响受试者依从研究治疗剂量或研究的能力。

　　22.研究者判断，如果受试者不太可能依从研究程序、限制和要求，则该受试者不应参与研究。

安徽、北京、重庆、福建、广东、河北、河南、湖北、江苏、宁夏、上海、山东、浙江、具体以中心开展为准