一项评价ICP-332在非节段型白癜风受试者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的II/III期适应性设计多中心临床试验

试验分类：安全性和有效性

试验分期：Ⅲ期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验药组：ICP-332

　　对照药组：安慰剂

新型TYK2/JAK1抑制剂—强效抑制TYK2，并同时抑制JAK1

　　1.年龄≥18岁和≤75岁的男性或女性受试者（II期部分）。年龄≥12岁和≤75岁的男性或女性受试者，青少年受试者体重需≥40公斤（III期部分）。

　　2.合格受试者必须在筛选和基线时符合下述所有条件：

　　•临床诊断为非节段型白癜风至少3个月。

　　−如既往病历中仅记录为白癜风，需近3个月就诊的皮肤专科同一医生提供书面证明表明白癜风类型为非节段型白癜风。

　　•受累BSA≥5%，手掌、手指背（包括掌指关节）、足底和足背受累的情况除外。

　　•面部受累BSA≥0.5%（面部定义为前额至原始发际线，垂直方向上从脸颊至下颌线，水平方向上从嘴角至耳屏的全部区域。面部区域不包括头皮、耳朵、颈部或嘴唇表面积，但包括鼻子和眼睑）。

　　•F-VASI≥0.5且T-VASI在5-50之间（含界值）。

　　•筛选和基线访视时均存在活动性或稳定性非节段型白癜风。

　　3.如受试者因白癜风以外的任何原因正在接受伴随用药，则必须接受稳定的给药方案。受试者必须愿意在研究期间维持稳定的用药方案。

　　4.受试者须同意从筛选至末次随访访视期间停止所有其他白癜风治疗。

　　•可能影响白癜风的局部治疗（见排除标准7）可在首次给药至少1周前停止。

　　5.筛选访视时所有女性受试者的血清妊娠试验阴性，基线访视时所有生育能力的女性受试者的尿液妊娠试验均在首次给药前为阴性。有生育能力的女性（WOCBP）受试者、男性受试者必须同意在本研究期间及在末次使用试验用药品后规定时间内采取一种补充性屏障式避孕方法联合一种高效避孕方法（详见章节5.3.1）。没有生育能力的女性受试者需至少符合以下一项标准：经病史资料证明已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；已达到绝经后状态（定义：停止正常月经至少连续12个月，且无其他病理或生理原因，同时血清卵泡刺激素[FSH]>40 MIU/mL或中心认可的符合绝经状态的FSH检测结果）。不符合上述情况的女性受试者被认为具有生育能力。

　　6.在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须自愿签署知情同意书。受试者愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

　　1.具有以下任一白癜风相关的医学疾病和其他皮肤疾病/状况。

　　•受试者患有不符合入选标准2中所述活动性或稳定性白癜风标准的其他类型白癜风（包括但不限于节段型白癜风和混合型白癜风）。

　　•目前有其他活动性色素减退（包括但不限于Vog-小柳原田综合征、恶性肿瘤引起的色素减退、炎症后色素减退、白色糠疹、老年白斑病、化学/药物引起的白斑病、共济失调毛细血管扩张症、结节性硬化、黄褐斑和先天性色素减退疾病）。

　　•筛选或基线访视时，存在研究者认为会干扰白癜风评估或治疗应答评估的活动性炎症性皮肤病或皮肤病表现（例如硬斑病、盘状狼疮、麻风、梅毒、银屑病、脂溢性皮炎等）。

　　•白癜风导致的面部皮损面积中超过33%区域出现白发，或白癜风导致的总体皮损面积超过33%区域出现白发。

　　•首次给药前4周内需要系统性抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原虫药或抗真菌药治疗的活动性急性或慢性皮肤感染。

　　•筛选前6个月内出现自发且研究者判断显著的色素沉着。

　　2.当前或既往的感染史，包括：

　　•在筛选期或第1天给药前合并带状疱疹感染或既往有严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于任何播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹（包括单次发作）、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹（复发性定义发作大于1次）。

　　•已知侵袭性感染史（例如，李斯特菌病和组织胞浆菌病）。

　　•患有慢性复发性感染和/或活动性病毒感染，根据研究者临床评估受试者不适合参加本研究。

　　•已知的免疫缺陷综合症。

　　•有活动性或潜伏性或治疗不充分的结核分枝杆菌（TB）感染证据，定义如下：

　　✓筛选期或试验用药品首次给药前12周内进行的γ-干扰素释放试验结果呈阳性（如果有记录证明受试者既往接受过足疗程的抗潜伏性或活动性结核感染治疗，则不会因为此条排除；治疗方案应定义为卫生部或当地专家小组推荐的方案）。

　　✓有未经治疗或治疗不充分的潜伏性或活动性TB感染史。

　　✓应排除目前正在接受活动性TB感染治疗的受试者。

　　✓如果筛选期第一次γ-干扰素释放试验检测结果为不确定，允许重

　　复检测1次，如检测结果仍为不确定或阳性需排除。

　　•非皮肤相关的活动性感染，需要在基线访视前30天内用注射抗感染药治疗或在14天内用口服抗感染药治疗。

　　3.活动性HBV、HCV或HIV、梅毒感染定义为：

　　•HBV：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（+），或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性受试者进行HBV脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）定量试验检测出异常。

　　•HCV：筛选时有丙型肝炎病毒（HCV）抗体史或阳性。但是，如果参与者有HCV感染史，并且在筛选前至少完成规范治疗，并且在筛选时通过PCR检测出HCV RNA为阴性，则参与者将不会被排除在研究之外。

　　•HIV：经证实抗HIV抗体（HIVAb）检测呈阳性。

　　•梅毒螺旋体抗体检测结果经研究者判断异常有临床意义。

　　4.潜在的医学疾病或问题，包括但不限于以下：

　　•临床相关或显着的心电图异常，包括使用Fridericia校正公式校正的QT间期（QTcF）>450毫秒的心电图。

　　•中度至重度充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会III级或IV级）、近期（过去6个月内）脑血管意外、心肌梗塞、深静脉血栓栓塞、动脉栓塞、肺静脉栓塞或冠状动脉支架置入术等有血栓风险因素者，或难以控制的高血压（确认的收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。

　　•受试者之前曾接受过器官移植。

　　•胃肠道穿孔、憩室炎或根据研究者的判断胃肠道穿孔风险显着增加的病史。

　　•可能干扰药物吸收的疾病，包括但不限于短肠综合征。

　　•筛选前5年内患任何恶性肿瘤的受试者（注：完全切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或经治疗无复发证据的原位宫颈癌除外）。

　　•既往有栓塞、血栓形成或静脉炎病史。

　　5.除白癜风外，任何临床重大疾病史或有临床意义的循环系统异常、内分泌系统异常、神经系统疾病或血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病及代谢异常不稳定等病史者；有临床意义定义为研究者认为参与研究会使受试者的安全性造成风险或研究期间疾病/病症加重时会影响有效性或安全性分析。

　　6.既往接受过针对白癜风任何以下治疗。

　　•脱色素疗法（如莫诺苯宗等）。

　　•既往系统性包含JAK1靶点的抑制剂治疗失败。

　　•黑素细胞移植治疗或其他手术治疗。

　　7.接受了以下概述的时间范围内指定的任何以下治疗方案。

　　•研究药物首次给药前的12周内：

　　✓在研究药物首次给药前12周或5个清除半衰期内（以较长者为准），使用其他生物制剂。

　　✓JAK或TYK 2抑制剂。

　　•研究药物首次给药前的8周内：

　　✓在研究药物首剂给药前8周或5个清除半衰期内（以较长者为

　　准），参与其他涉及研究药物的研究。

　　✓光疗。

　　•在研究药物首次给药前的4周内：

　　✓在研究药物首剂给药前4周或5个清除半衰期内（以较长者为

　　准），使用口服免疫抑制剂（例如环孢素A[CsA，t1/2约6-20小

　　时]、硫唑嘌呤[AZA，t1/2约3-4小时]、甲氨蝶呤[MTX，t1/2约10

　　13小时]、霉酚酸酯[cellcept]和霉酚酸钠[Myfortic，t1/2约16小时]

　　等）、全身性皮质类固醇（t1/2约0.5-5小时）、干扰素γ（t1/2约

　　9小时）、4型磷酸二酯酶（PDE4）-抑制剂（t1/2约6-9小时）。

　　✓黑素细胞刺激剂（如阿法诺肽）。

　　✓含二羟基丙酮的药物。

　　✓增加皮肤对紫外线（UV）/可见光敏感性或影响皮肤色素沉着的

　　任何其他全身治疗，例如四环素类药物、甲氧补骨脂素。

　　✓对白癜风有明确已知效果的或为治疗白癜风所处方的，或明确对

　　肝肾功能有影响的中药/中成药。

　　✓在基线访视前4周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或在研究参与

　　期间（包括最后一剂研究药物后至少4周）预计需要接种活疫苗或

　　减毒活疫苗；在基线访视前1周内接种任何灭活疫苗或在研究治疗

　　期间及最后一剂研究药物后至少1周内预计需要接种灭活疫苗。

　　•在研究药物首次给药前的1周内：

　　✓使用可能影响白癜风的局部治疗（例如，皮质类固醇、钙调神经

　　磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶4型抑制剂、维A酸类药物或维生素

　　D3衍生物）。

　　✓抑酸药或抗酸药。

　　8.末次使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂（西药、中药、膳食补充剂）距离首次试验用药时间不足5个清除半衰期（如有明确半衰期数据）或28天，或者计划在参与本研究期间同时服用具有强效CYP3A抑制作用或诱导作用的药物、膳食补充剂或食物（如葡萄柚或葡萄柚汁等）。

　　9.在基线访视前的6个月内有药物或酒精滥用史者（根据研究者的判断）。

　　10.在研究药物首次给药（基线访视）前的筛选期内，实验室值满足以下标准：

　　•血清天冬氨酸转氨酶（AST）>2×ULN。

　　•血清丙氨酸转氨酶（ALT）>2×ULN。

　　•总胆红素≥1.2×ULN。

　　•成人受试者通过肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式或青少年受试者通过Schwartz公式估算的肾小球滤过率（GFR）<40 mL/min/1.73 m2。

　　•总白细胞计数（WBC）<2.5×109/L。

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