ZG005联合贝伐珠单抗对照信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期肝细胞癌一线治疗的多中心、随机、开放的II期临床研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：Ⅲ期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国内试验

　　试验药组

　　A/B组：ZG005 10/20 mg/kg Q3w静脉滴注+贝伐珠单抗15 mg/kg Q3w

　　对照药组

　　C组：信迪利单抗200 mg Q3w++贝伐珠单抗

　　ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，有望用于治疗多种实体瘤。

　　ZG005拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用，既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。

　　1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。

　　2.年龄18～75岁，性别不限；

　　3.按照《原发性肝癌诊疗指南》（卫健委2024年版）临床诊断或经病理组织/细胞学确诊的不可手术切除或转移性肝细胞癌患者；

　　4.巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期，不适合根治性手术和/或局部治疗的B期；

　　5.至少有一个可测量的病灶（根据RECIST v 1.1标准）；既往介入、放疗或消融后的病灶，根据RECIST v1.1标准已明确进展且符合可测量病灶标准；

　　6.未接受过系统治疗（全身化疗和/或分子靶向治疗）；

　　7.Child-Pugh评分≤6分；

　　8.预期生存时间≥12周；

　　9.体力状况评分（Performance Status，PS）ECOG 0至1分；

　　10.主要器官功能正常，随机前7天内实验室检查符合下列标准：

　　10.1血常规（检查前14天内未输血、未使用G-CSF）：血红蛋白（HB）≥90 g/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板（PLT）≥75×10^9/L；

　　10.2肝功能（检查前14天内未使用白蛋白）：白蛋白（ALB）≥28g/L，总胆红素（TBIL）≤3.0×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5.0×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤5.0×ULN；

　　10.3肾功能：肌酐≤1.5×ULN；

　　10.4凝血功能：国际标准化比率（INR）及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

　　10.5电解质：正常或经治疗后正常；

　　10.6尿常规：尿蛋白＜2+；尿蛋白≥2+者，需24小时尿蛋白定量＜1g；

　　11.HBsAg阳性者需HBV-DNA＜2000 IU/mL，且需要全程接受抗病毒治疗（对于HBsAg阳性，核心抗体阳性的受试者应予以常规抗病毒治疗，研究期间全程用药，推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦、丙酚替诺福韦。）；既往曾感染HCV者经系统抗病毒治疗后若HCV-RNA阴性可入组；同时感染HBV及HCV者不可纳入；

　　12.对于有生育能力的受试者及其伴侣：同意在参与研究期间及末次用药后6个月持续使用有效的避孕措施。

　　1.既往经组织学/细胞学确诊为肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型、纤维层状HCC或肉瘤样HCC患者；

　　2.门静脉癌栓累及门脉主干，或同时累及主干和肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓；

　　3.有肝性脑病病史；有肝移植病史；

　　4.存在中枢神经系统转移；

　　5.有临床症状需要引流的胸水、腹水、心包积液；

　　6.手术治疗＜3个月，末次介入、放疗、消融治疗结束时间＜4周；

　　7.随机前2周内使用任何抗肝癌适应症的中成药（包括具有肝癌适应症的现代中药制剂：阿可拉定胶囊、得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、消癌平（通关藤）、榄香烯、槐耳颗粒和肝复乐片）；

　　8.既往治疗中曾使用过PD-1/L1单抗、TIGIT单抗；

　　9.存在未从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平的毒性（研究者判断无安全性风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）；

　　10.存在活动性感染（例如急性细菌感染、活动性梅毒或活动性人类免疫缺陷病毒感染）；

　　11.有活动性出血或凝血功能异常、具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗；

　　12.随机前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如已知有局部活动性溃疡病史、大便潜血++以上不可入组；如持续大便潜血+，应进行胃镜检查；若CT提示存在胃底/食管静脉曲张，应进行胃

　　镜检查，若存在严重的胃底/食管静脉曲张应进行套扎治疗（套扎距离首次研究用药需2周以上）；

　　13.既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史；

　　14.五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌或其他原位癌）；

　　15.患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：15.1首次给药前6个月内发生急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛，接受过冠状动脉成形术或冠状动脉支架植入术；

　　15.2首次给药前6个月内发生脑血管意外、一过性脑缺血发作；

　　15.3首次给药前6个月内发生其他动、静脉血栓栓塞事件，包括肺动脉栓塞、深静脉血栓，或其他严重血栓栓塞病史；植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素（如依诺肝素40 mg/天）；

　　15.4纽约心脏病协会II至IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；

　　15.5未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；

　　15.6≥2级的心律失常（CTCAE v5.0）；

　　15.7心电图QTcF间期延长（QTcF＞480 ms）；

　　16.有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；

　　17.间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）；

　　18.有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受抗结核治疗；

　　19.正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量＞10mg/天，泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究用药前2周内仍在继续使用的患者；

　　20.首次给药前2周内使用静脉或口服抗生素；

　　21.既往接受过同种异体干细胞移植或实质性器官移植的患者；

　　22.首次给药前4周内接受过减毒活疫苗治疗；

　　23.既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；

　　24.已知对PD-1单抗、TIGIT单抗、贝伐珠单抗的成分或其辅料过敏者；

　　25.首次给药前1个月内接受过其他临床试验的治疗；

　　26.妊娠或哺乳期的女性患者；

　　27.任何研究者认为不适合参加本试验的受试者。

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