注射用QLS31905联合QL2107注射液及XELOX方案一线治疗CLDN18.2阳性不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的开放、多中心II期临床研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：平行分组

随机化：单臂

盲法：开放

试验范围：国内试验

　　单臂试验组:QLS31905+QL2107+奥沙利铂+卡培他滨

　　QLS31905是齐鲁制药自主研发的一款靶向Claudin18.2和CD3的双特异性抗体，它能够通过CD3靶标招募T细胞到肿瘤部位，激活T细胞，特异性地杀伤高表达Claudin18.2的肿瘤细胞以提高疗效。

　　1.自愿签署知情同意书（ICF），能够理解和遵循研究的要求；

　　2.签署知情同意书当日年龄为≥18周岁，男女不限；

　　3.经病理组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌；

　　4.研究者依据RECIST v1.1标准判断至少有一个可测量病灶作为靶病灶；曾接受放疗的病灶或者接受过其他局部治疗的病灶如果出现影像学疾病进展，可考虑作为可测量的病灶；

　　5.既往未接受过针对局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的系统性抗肿瘤治疗。如既往接受过新辅助/辅助治疗（化疗、免疫治疗或靶向治疗等），首次发现复发或转移需在末次治疗后≥6个月；

　　6.生物样本及生物标志物结果要求：

　　受试者能够提供肿瘤组织样本和/或血样以进行CLDN18.2、HER-2、PD-L1等检测（如HER-2、PD-L1结果已知，采用既往结果；如情况不详，须经中心实验室检测）；

　　CLDN18.2需经中心实验室检测为阳性，阳性定义为免疫组织化学法（IHC）检测≥1%肿瘤细胞阳性且染色强度≥1+；

　　HER-2检测结果需为阴性，定义为IHC检测结果为0或1+，或2+但FISH/ISH-；

　　7.美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分：0或1；

　　8.预计生存期≥12周；

　　9.筛选时检查值满足以下要求：（获得实验室检查前7天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白细胞药、升血小板药、纠正贫血药等）：

　　血常规：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10*9/L、血小板计数（PLT）≥90×10*9/L、血红蛋白（Hb）≥90 g/L；

　　肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值范围上限（ULN）（存在肝转移，≤5×ULN）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（患有Gilbert综合征或存在肝转移时，≤3×ULN）；白蛋白（ALB）≥25 g/L；

　　肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min（应用标准Cockcroft-Gault公式）；

　　凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；

　　尿蛋白：尿蛋白定性≤1+（如≥2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如结果<l g，则允许纳入）；

　　心脏左室射血分数（LVEF）≥50%；

　　10.女性受试者处于非哺乳期，育龄期受试者首次给药前7天内的妊娠试验结果必须为阴性；

　　11.具有生育能力的受试者必须同意在签署知情同意书到末次给药后至少180天采取有效避孕措施。

　　1.已知对QLS31905、QL2107或其他大分子蛋白制剂，以及奥沙利铂注射液或卡培他滨片及其制剂内的任何成分有严重或反复过敏史、不耐受或有禁忌；

　　2.已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症；

　　3.首次用药前5年内患有其它第二原发恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位导管癌等不受时间限制；

　　4.首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管，已经手术切除除外；

　　5.首次用药前3个月内发生过具有显著临床意义的出血，如呕血、便血（如黑便、柏油样便）等；近期影像学或胃镜下显示病灶侵犯血管、巨大溃疡或静脉曲张等，并有破裂出血、癌栓等风险；

　　6.筛选期持续或反复呕吐（24小时呕吐≥3次）、腹泻（≥2级）；严重胃炎/胃溃疡、十二指肠炎/十二指肠溃疡、胰腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等；消化道梗阻（如肠梗阻、贲门/幽门梗阻）；

　　7.筛选期存在明显的消瘦型营养不良，如体重＜40 kg和/或BMI（体质指数）＜16（经对症治疗满足后可以纳入）；

　　8.筛选期存在中枢神经系统（CNS）转移（无症状性或有症状经过治疗后病情稳定≥4周可筛选）或存在/可疑癌性脑膜炎；

　　9.首次用药前28天内发生过严重的全身性感染，如需要住院治疗或≥2周抗生素静脉给药治疗的重症肺炎、菌血症、脓毒血症等；14天内发生过需要接受静脉注射或口服抗生素治疗的其他活动性感染；

　　10.吞咽困难无法吞服试验药物；

　　11.在入组前2年内发生过需要系统性治疗（即应用缓解疾病的药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病（包括但不限于：重症肌无力、系统性红斑狼疮、间质性肺炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、垂体炎、系统性血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、混合性结缔组织病等）；患有白癜风或哮喘童年期已完全缓解，成年后无需任何干预的可纳入，需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘不能纳入；替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为系统性治疗；

　　12.筛选期存在肺纤维化、尘肺病、放射性肺炎、肺功能严重受损、癌性淋巴管炎等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者；

　　13.合并有心脑血管疾病，包括但不限于：

　　(1)美国纽约心脏病学会（NYHA）标准≥2级心力衰竭；

　　(2)重度/不稳定型心绞痛；

　　(3)首次给药前6个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中、需要手术修复的主动脉瘤或其他3级及以上心脑血管事件；

　　(4)心房颤动和需要治疗的室上性或室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞；

　　(5)已有症状的上腔静脉综合征；(6)QTc间期（QTcF）男性>450 ms，女性>470 ms（若筛选期QTcF间期异常，可间隔2~5分钟连续检测3次，取其平均值）；

　　(7)高血压病且经降压药物治疗未获良好控制，如收缩压≥160 mmHg和/或舒张

　　压≥100 mmHg，或者有高血压危象、高血压脑病病史；

　　(8)首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞病史；

　　14.遗传性或获得性出血倾向或凝血障碍；

　　15.存在不可控制需要穿刺引流的第三间隙积液，如胸腔积液、心包积液或腹腔积液、盆腔积液；

　　16.筛选期间存在原因不明的体温≥38度（确认属于癌性发热，对症治疗后低于38度，可以筛选）；

　　17.首次给药前14天内正在接受持续性系统性糖皮质激素治疗（剂量≥10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）或其他免疫抑制剂（包括但不限于环孢菌素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等）或4周内应用免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2等）；

　　18.首次给药前28天内接受大型手术（开颅、开胸、开腹等手术。需伤口完全恢复）、严重骨折；首次给药前14天内接受腹腔镜探查、切除等手术（需伤口完全恢复）；

　　19.首次给药前28天内参加干预性/治疗性临床试验，使用了相关的药物或器械等；

　　20.首次给药前14天内接受了放射治疗（允许以镇痛为目的或针对有骨折风险的溶骨性骨转移病灶姑息性局部放射治疗，前提应为非唯一的病灶，只能选为非靶病灶）；

　　21.首次给药前14天内接受了有抗肿瘤适应症/功能主治的中成药；

　　22.既往抗肿瘤治疗产生的AE尚未恢复至≤1级（脱发、癌因性疲乏除外，神经毒性≤2级）；

　　23.HIV感染或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病或有器官、异基因骨髓移植史或等待移植（角膜移植除外）；梅毒筛查阳性（对于筛选期梅毒螺旋体特异性抗体检测阳性，非梅毒螺旋体血清学检测（如RPR试验或TRUST试验）结果阳性且滴度≤1：2且不需要临床干预治疗者可以考虑入组）；

　　24.乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV DNA）>104拷贝/mL（约相当于2000 IU/mL），受试者接受抗病毒治疗后低于104拷贝/mL（约相当于2000 IU/mL）且愿意在研究治疗期间接受抗病毒治疗者，可以筛选/纳入；抗HCV抗体阳性且HCV-RNA>103拷贝/mL；排除同时感染HBV和HCV的患者，即HbsAg和HCV-RNA同时阳性；

　　25.首次用药前28天内接种过活疫苗或减毒活疫苗以及参研期间计划接种；

　　26.既往接受过靶向CLDN18.2的单抗、双抗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）或抗体偶联药物（ADC）等药物治疗；

　　27.已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病、癫痫、痴呆或酒精、药物滥用；

　　28.其他有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，研究者/申办者认为参加研究不符合受试者的最大利益。

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