评价TQC2731注射液在控制不佳的重度哮喘患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅡI期临床试验

试验分类：安全性和有效性

试验分期：Ⅲ期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验药组：TQC2731注射液

　　对照药组：TQC2731/安慰剂

　　TQC2731（Bosakitug/BSI-045B）是一款靶向TSLP的人源化单克隆抗体。通过抑制TSLP的作用，TQC2731可以减少这些炎症细胞因子的释放，从而减轻炎症反应和相关症状。

　　1.年龄在18~75周岁（包括临界值），性别不限；

　　2.有记录表明在访视1前至少12个月医生诊断为哮喘；

　　3.在访视1前至少6个月，接受医生处方哮喘控制药物中高剂量ICS（≥500μg丙酸氟替卡松或等效总日剂量）的受试者；

　　4.必须有记录表明在访视1前至少3个月接受中高剂量ICS总日剂量治疗，且剂量稳定（详见附录1）。ICS可包含在ICS/LABA复方制剂、ICS/LABA/LAMA中；

　　5.必须有记录表明在访视1前至少3个月使用其他哮喘控制药物，如LABA、LTRA、茶碱、LAMA、色甘酸钠等,且剂量稳定；使用维持性口服激素的受试者，口服激素的剂量每天最多为泼尼松10mg或20mg隔天一次（或等效剂量），且必须在访视1以前至少30天及治疗期间保持稳定。

　　6.在访视2或访视2a时，早晨BD前FEV1<80%预计正常值；

　　7.有以下任一证据记录证明患有哮喘：访视1前的12个月内有可逆性检测FEV1≥12%和≥200 mL的历史记录。或者访视2或访视2a时，筛选期间BD（沙丁胺醇）后可逆性检测FEV1≥12%和≥200 mL（给予4喷沙丁胺醇后15-30 min）；

　　8.有记录表明在访视1前的12个月内发生过至少2次哮喘急性发作，且在签署知情前1个月内未发生过重度哮喘急性发作事件。其中至少有1次急性发作应在使用中高剂量ICS治疗期间，或者至少1次哮喘急性发作导致住院或急诊；

　　本研究哮喘急性发作定义如下：

　　•因哮喘恶化使用全身用糖皮质激素（或暂时增加基础OCS的稳定剂量）连续给药至少3天；单次注射储库型长效糖皮质激素可视为与3天疗程的全身性糖皮质激素等效。

　　•因哮喘导致急诊或紧急治疗中心就诊，且需要使用全身糖皮质激素（如上文所述）（定义为在急诊室或紧急治疗中心评估和治疗，持续时间＜24小时）。

　　•哮喘导致住院治疗（定义为在医疗机构住院和/或在健康护理机构进行评估和治疗，持续时间≥24小时）。如果从哮喘发作结束日期到新的哮喘发作开始日期不到7天，则第二次发作将被视为先前哮喘发作的复发。

　　9.访视1时ACQ-6评分≥1.5；

　　10.访视1时体重≥40 kg；

　　11.受试者同意自签署知情同意书之日开始至最后一次给药后的6个月内无生育计划，与育龄性伴侣必须采取有效的非药物避孕措施；

　　1.伴有除哮喘以外的临床重大肺部疾病（例如，活动性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD，吸入短效支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%记录）、特发性肺纤维化、囊性纤维化、与肥胖相关的低通气综合征、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍），或伴有除哮喘之外的导致外周血嗜酸性粒细胞计数升高的肺部或全身疾病（例如，过敏性支气管肺曲霉病/真菌病、Churg-Strauss综合征、嗜酸性粒细胞增多综合征）；

　　2.既往患有自身免疫性疾病（例如，嗜酸性肉芽肿合并多血管炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等）；

　　3.既往有已知或疑似免疫抑制病史，包括侵袭性机会性感染病史（如组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病和曲霉病），即使感染已消退；或者存在不寻常的频发性、复发性或长期感染（根据研究者的判断）；

　　4.经研究者判断尚未稳定的任何疾病，包括但不限于不稳定的心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、肌肉骨骼、传染性、内分泌、代谢、血液学、精神疾病或重大身体损伤，可能：在整个研究期间影响受试者的安全性、影响研究结果或结果解读、妨碍受试者完成整个研究期的能力；

　　5.癌症病史：患有基底细胞癌、皮肤局限性鳞状细胞癌或宫颈原位癌的患者，如果在访视1前患者完成治愈性治疗已经至少12个月，则可以入组本研究、患有其他恶性肿瘤的患者，如果在访视1前患者完成治愈性治疗已经至少5年，则可以入组本研究；

　　6.当前为吸烟者或吸烟史≥10包年（注：1包=20支，10包年=1包/天x 10年，或1/2包/天x 20年）。（吸烟史<10包年的曾吸烟者在访视1前戒烟少于6个月）；

　　7.筛选时有任何一项传染病筛查指标符合以下标准：

　　1)乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性；

　　2)HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性；

　　3)梅毒螺旋体抗体（Anti-TP）阳性（若梅毒螺旋体血清学试验为阳性，则进一步进行非梅毒螺旋体血清学试验，后者为阴性并经研究者判断为过去曾感染梅毒但已治愈的患者符合入选条件）；

　　4)人类免疫缺陷病毒抗体（Anti-HIV）阳性；

　　8.已知有TQC2731成分过敏史，或有研究者认为会妨碍受试者参与研究的药物或其他过敏原病史；

　　9.既往接受任何生物治疗后出现速发过敏性反应的病史或有免疫复合物病（III型超敏反应）的诊断记录；

　　10.在访视1前12个月内有长期酗酒或药物滥用史；

　　11.在访视1前12个月内患有需要治疗的结核病；

　　12.在访视1前6个月内诊断为蠕虫寄生虫感染，未接受标准治疗或标治疗无效；

　　13.在访视1前2周内或导入期间，出现具有临床意义的感染病史，包括上呼吸道感染（URTI）和下呼吸道感染（LRTI），并需要抗生素或抗病毒药物治疗；

　　14.导入期间出现任何有临床意义的异常发现，包括体格检查、生命体征、血生化、血常规或尿常规，并且研究者判断参加试验可能会使患者处于风险中，或可能影响研究结果或妨碍患者完成整个研究过程的能力；

　　15.随机前进行的12导联心电图（ECG）检查显示有临床意义的异常，包括但不限于以下情况之一：（1）伴有快速心室率＞120 bpm的房颤（AF）；（2）持续性室性心动过速（VT）；（3）心动过缓，心室率＜45bpm；（3）Mobitz II型二度房室传导阻滞和三度传导阻滞（除非已植

　　入起搏器或除颤器）；（4）男性QTcF>450ms或女性QTcF>470ms（Fredericka公式QTcF=QT/RR0.33）；

　　16.访视1时，活动性肝脏疾病的证据，包括黄疸或天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶或碱性磷酸酶，超过正常值上限（ULN）的2倍。

　　17.访视1前的12个月内接受过支气管热成型术；

　　18.导致缺氧性惊厥发作或需要插管或机械通气的危及生命的哮喘急性加重史；

　　19.在访视1前8周内进行过大手术或计划在研究期间进行需要全身麻醉或住院治疗>1天的手术；

　　20.在访视1前3个月内或5个半衰期（以较长者为准）内接受过任何已上市或试验用生物制剂，或者在访视1前30天内或5个半衰期（以最长者为准）内接受过任何试验用非生物制剂。注：允许既往接受过生物治疗的患者入选研究，前提是最后一次用药时间距进入本研究时间需要满足适当洗脱期的要求；

　　21.在访视1前30天内接受过免疫球蛋白或血液制品；

　　22.在访视1前15天内接受过T2细胞因子抑制剂甲磺司特治疗；

　　23.在随机前12周内接受过以下药物治疗：全身免疫抑制剂/免疫调节药物（如甲氨蝶呤、环孢菌素等）;

　　24.签署知情前8周至随机化前，接受过治疗哮喘用途以外的全身性糖皮质激素治疗者（外用、眼科、鼻内使用糖皮质激素者除外）;

　　25.签署知情前3个月内开始脱敏治疗；

　　26.在随机分组日期前30天内和整个研究期间（包括随访期）接种减毒活疫苗；

　　27.访视1前的3个月，参加过其他临床试验；

　　28.妊娠或哺乳期妇女；

　　29.研究者判定的受试者不适宜参加本研究的其它因素。

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