一项在FGF19过表达且既往接受过系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）患者中评估ABSK-011+最佳支持性治疗（BSC）对比安慰剂+BSC的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、2期临床研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：2期

设计类型：平行分组

随机化：双臂

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验组：ABSK-011胶囊+BSC（最佳支持性治疗）

　　对照组：安慰剂ABSK-011胶囊+BSC

　　如为对照组患者，经评估后可以转组接受ABSK-011+BSC治疗

　　ABSK-011（Irpagratinib）是一款口服、强效、高选择性的FGFR4小分子抑制剂，临床前研究显示该化合物对FGFR4受体过度激活的肿瘤有强效的抑制作用。目前公布的临床试验数据显示，ABSK-011对FGF19阳性表达的肝细胞癌患者具有良好疗效。在FGF19高度表达患者中，客观缓解率（ORR，可评估肿瘤病灶缩小超过30%）为22%；每日两次160mg群组中的客观缓解率为33.3%。此外，ABSK-011在所有群组中均表现出良好的耐受性。

　　1.患者应在筛选前理解、签署书面知情同意书并注明日期。

　　2.签署知情同意书时年龄≥18岁。

　　3.经组织学/细胞学确诊或依据美国肝病研究协会（AASLD）标准临床确诊（针对肝硬化患者）的晚期或不可切除HCC患者。

　　4.既往接受过至少一种被批准作为单药或者联合使用治疗肝癌的PD-(L)1抑制剂和至少一种被批准用于治疗肝癌的mTKI，可以分别单独或联合使用，并且出现疾病进展。对于术后辅助治疗或TACE/HAIC联合治疗出现疾病进展的患者，也需符合既往应用过上述两种治疗手段失败的定义。

　　5.BCLC分期为B期（不适合接受局部治疗或根治性治疗，或局部治疗或根治性治疗后疾病复发或进展）或C期。

　　6.随机前7天内Child-Pugh A级。

　　7.患者必须提供符合要求的存档或接受新鲜活检的肝脏肿瘤组织样本，且经中心实验室确认为FGF19过表达阳性。

　　8.有至少1个经BICR确认符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。选取既往接受过放疗或局部治疗的病灶作为可测量靶病灶时，该病灶（依据增强MRI或增强CT评估）须在治疗后出现明确疾病进展，符合RECIST v1.1标准。

　　9.ECOG体能状态为0或1。

　　10.预计生存期≥3个月。

　　11.服用或不服用降压药物时血压（BP）得到充分控制，定义为筛选期收缩压≤150mmHg和舒张压≤90 mmHg。

　　12.器官功能和骨髓造血功能良好，随机前7天内进行的检查结果需满足以下要求且采血前7天内未进行输血及血制品，未使用造血刺激因子（如G-CSF、GM-CSF、M-CSF），未使用重组人促血小板生成素治疗：

　　中性粒细胞计数（NEUT）≥1.2×109/L

　　血小板计数（PLT）≥75×109/L

　　血红蛋白（Hb）≥80 g/L

　　总胆红素（TBIL）≤2×ULN

　　天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5×ULN

　　肌酐清除率（Crcl）≥50 mL/min

　　基于Cockcroft-Gault公式电解质钙，磷水平在正常值范围内，或为无临床意义的异常（经干预后血磷≥7.0 mg/dL不允许入组）

　　国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN

　　13.未经过手术绝育、有生育能力的男性或女性患者必须同意在随机前至少2周至研究治疗末次给药后1个月内使用可靠的避孕措施。接受过输精管切除术的男性也需使用避孕套，以防止药物通过精液输送。未经过手术绝育、有生育能力的女性患者必须在随机前7天内血清β-HCG呈阴性，且必须处于非哺乳期。

　  1.已知对试验用药品（ABSK-011或安慰剂）的任何成分有过敏或超敏反应。

　　2.既往接受过选择性FGFR4抑制剂（pan-FGFR抑制剂需与申办者确认）。

　　3.已知的纤维板层状HCC、肉瘤样HCC或混合型肝细胞癌-胆管癌。

　　4.既往抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、局部治疗（如：局部消融包括射频消融、微波消融、冷冻治疗、无水乙醇注射治疗，高功率超声聚焦消融、激光消融；肝动脉介入包括肝动脉栓塞、肝动脉栓塞化疗、肝动脉灌注化疗；局部放疗；局部放射性核素免疫治疗等）距离随机≤4周；抗体治疗、其他研究药物治疗和分子靶向治疗距离随机≤4周或≤5个半衰期（以较短者为准）；具有肝癌抗肿瘤适应症的中药制剂距离随机≤1周。

　　5.随机前4周内接受过大型手术；或随机前2周内存在任何手术伤口感染、裂开或未完全愈合；或计划在研究治疗期间进行大手术。

　　6.筛选期前5年内有除HCC外的第二种原发恶性肿瘤病史（过去5年内经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、明确治疗的非转移性前列腺癌或已得到有效控制且无疾病复发证据的其他原发性恶性肿瘤除外）。

　　7.经研究者判断肝脏肿瘤占肝脏比例≥50%。

　　8.既往化疗、放疗和其他抗肿瘤治疗（包括免疫治疗）等引起的毒性未恢复至≤1级CTCAE v5.0（除外入排标准允许的情

　　况或脱发、白癜风、激素替代疗法控制稳定的甲状腺功能减退、2级周围神经毒性、I型糖尿病或临床可控的尿蛋白）。

　　9.影像学检查显示门静脉主干（Vp4）、下腔静脉、上腔静脉、肠系膜上静脉或心脏受累的HCC。

　　10.心脏功能受损或临床上重要的心脏疾病，包括但不限于以下任何一项：

　　a)随机前6个月内患有心脏病（纽约心脏病协会III级或IV级）、活动性缺血；或任何其他未得到控制的心脏疾病，如心绞痛、需要治疗且具有临床意义的心律失常或充血性心力衰竭。

　　b)基线时心率校正的QT间期延长（基于筛选时重复三次测量的平均QTcF>480ms），或有校正后的长QT间期（QTc）综合征病史（注：QTc间期按Fridericia公式校正，校正公式QTcF=QT/RR0.33）。

　　11.同时感染HBV和HCV的患者；活动性HBV感染（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性）的患者，随机前28天内HBV-DNA≥2000 IU/mL（或等效拷贝数/mL或等效单位）。

　　12.已知患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病，或HIV 1/2抗体检测阳性。

　　13.筛选期前6个月内存在活动性或有胃肠道出血记录（如食管静脉曲张出血）且经研究者判定/咨询胃肠病学家或肝病学家认为存在高出血风险或需要立即干预（如食管和/或胃静脉曲张需要捆扎或硬化治疗）。

　　14.随机前2周内存在需要干预的顽固性/未得到控制的胸腔积液或心包积液，有临床意义的腹水的患者，具有临床意义的腹水定义为肝硬化引起的CTCAE>1级腹水。（已接受稳定药物治疗方案（≥3个月）以治疗腹水的患者，如果在临床检查中未显示需要进一步干预的腹水证据，则可以入组。）

　　15.既往或目前患有肝性脑病（任何级别）。

　　16.存在脑膜转移或中枢神经系统（CNS）转移病灶。

　　17.既往接受过器官移植且需抗排斥药物治疗。

　　18.存在显著影响口服药物吸收的因素，如：吸收不良综合征、明显影响胃肠功能的疾病、既往接受过全胃切除术、胃大部切除术后存在残胃功能障碍、小肠切除术后的短肠综合征、炎症性肠病或溃疡性结肠炎、部分或完全性肠梗阻、不可控制的严重肠易激综合征、不可控制的活动性腹泻等。

　　19.在随机前2周内，接受P-gp转运蛋白抑制剂或CYP3A4中等、强效抑制剂或诱导剂（包括葡萄柚汁、葡萄柚子杂交品种、

　　柚子、塞维利亚橘子及果汁或其他制品）。20.在随机前2周内存在需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重急性或慢性感染（病毒性肝炎除外，病毒性肝炎详见排除标准11）。

　　21.任何由于对计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）造影剂过敏或其他禁忌症而不能通过增强CT和/或MRI进行评估的患者。

　　22.研究者判断可能影响患者健康或安全性、影响签署知情同意书、影响方案依从性或干扰研究结果解读的任何其他具有临床意义的合并症，如呼吸系统、代谢、先天性、内分泌或中枢神经系统疾病，或任何其他疾病、精神障碍或社会决定因素。

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