一项评价甲磺酸哆希替尼片（90-1408）治疗有EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增和剂量扩展的I期/II期临床研究

　　甲磺酸哆希替尼片

　　甲磺酸哆希替尼片是国产第三代EGFR-TKI靶向药，第三代靶向药对于有EGFR突变的肺癌有着非常明确的疗效

　　1、年龄18-75周岁（包括18及75周岁），性别不限。

　　2、组织学或细胞学证实的不能进行根治性手术或放射治疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）NSCLC患者（国际抗癌联盟2017年第八版分期标准）。

　　3、既往接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等，不含第三代EGFR TKI类药物）持续治疗后疾病进展（有影像学依据）或各种原因不能耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（仅适用于剂量递增研究）。

　　4、从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变，剂量递增研究纳入包括G719X，外显子19缺失，L858R，L861Q突变的患者，剂量扩展研究纳入外显子19缺失或L858R突变患者。

　　5、既往未接受过针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统抗肿瘤治疗（经过一线化疗但未接受过TKI治疗的患者可以入组）。对于接受过早期NSCLC根治性手术、根治性放化疗或辅助性治疗（化疗、放疗）的患者，如果后来出现了疾病复发或转移，可以入组（仅适用于剂量扩展研究）。

　　6、根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量或可评估病灶，剂量扩展研究160mg、200mg剂量组中20-30例脑转移患者颅内需要至少有1处可测量病灶，可测量病灶定义为在基线期可进行准确和可重复性的测量，CT或MRI扫描病灶长径≥10mm（若病灶为转移淋巴结，则要求短径≥15mm），并且病灶既往未经过放疗和未进行过活检（如果病人只有一个靶病灶并需要活检，可以允许对靶病灶进行活检，并且活检距筛查期肿瘤基线评估检查必须≥2周，且活检后靶病灶仍符合RECIST1.1靶病灶定义）。后续评价时需同基线使用同一检测方法。

　　7、ECOG体力评分0-1分。

　　8、预计生存时间大于12周。

　　9、患者在筛选时具备足够的重要脏器功能，包括：a.首次给药前≤14天内未使用造血刺激因子的情况下，绝对中性粒细胞计数(NEUT#)≥1.5x109/L；b.首次给药前≤14天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血小板≥100×109/L；c.首次给药前≤14天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血红蛋白>90g/L；d.天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN（ULN=正常值上限）或≤5×ULN（肝转移患者）；e.总胆红素≤1.5×ULN（ULN=正常值上限）或≤3×ULN（肝转移患者）；f.凝血功能INR≤1.5；g.血肌酐≤1.5×ULN(ULN=正常值上限)并且肌酐清除率（采用Cockcroft and Gault公式计算）≥50mL/min。

　　10、育龄期女性必须确认血妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后90天内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性。1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；2）自然停经未连续12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的12个月内的任何时间出现过月经）；如果男性受试者的女性伴侣有生育能力，受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后90天内采取充分的避孕措施。

　　11、受试者须在试验前对本研究知情同意，并签署知情同意书。

　　1、在研究治疗首次给药前28天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过任何化疗药物和/或免疫治疗药物；或在研究治疗首次给药前28天内接受过重大手术（不包含血管通路建立手术）或接受了>30Gy的胸部（肺部）放射治疗（但针对骨转移病灶的局部姑息性放疗除外）；或在研究治疗首次给药前14天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过试验性药物或其他抗癌药物；或停用其他试验性药物或抗癌药物的时间，不到该药的5个半衰期（例如，厄洛替尼小于8天，吉非替尼小于10天，埃克替尼小于2天，阿法替尼小于8天）。

　　2、曾使用过第三代EGFR TKI类药物（如奥希替尼、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(HM61713)、ASP8273、EGF816、迈华替尼、艾维替尼等）。

　　3、在首次给药前1个月内参加过其他治疗性临床试验（停用试验性药物的时间超过该药的5个半衰期者可以入组）。

　　4、患者正在使用（或者在研究治疗首次给药前1周内无法停用）CYP3A4强抑制剂或诱导剂或以抗肿瘤为适应症的中草药及其制剂。

　　5、筛选时未从既往抗肿瘤治疗引起的不良事件中恢复（恢复至≤1级）（脱发除外）。

　　6、开始治疗前5年内或同时患有其它恶性肿瘤（除了得到根治性治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺/宫颈原位癌、浅表膀胱癌等原位癌）。

　　7、任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验用药品吸收或药代动力学参数的情况，包括任何种类难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，胃肠道切除或手术史。

　　8、已知进行过器官移植的患者。

　　9、符合下列任一心脏标准：男性QTc间期＞450ms，女性QTc间期＞470ms（QTc间期以Fridericia公式计算）。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250ms。可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中直系亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物。

　　10、既往有下列病史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，具临床证据的活动性间质性肺病；患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗。

　　11、肺功能检查：第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，且FEV1占预计值百分比（FEV1%）<30%，或者一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%）<40%。

　　12、脊髓压迫，或脑膜转移或有症状且未经治疗的脑转移（无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周者除外）。

　　13、患者有对研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或同类药物发生超敏反应的病史等）。

　　14、从最初诊断开始后的任何时候，有确证的EGFR 20外显子插入突变。

　　15、受试者正处于急性感染期并需要药物治疗。

　　16、处于乙肝或丙肝活动期：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA≥103拷贝数/mL或≥200IU/mL（HBsAg阳性时加做HBV DNA），丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）阳性且HCV-RNA≥103拷贝数/mL（HCVAb阳性时加做HCV-RNA）。

　　17、受试者艾滋病病毒抗体阳性者。

　　18、受试者既往有明确的精神障碍史并服用药物进行治疗者。

　　19、受试者有药物滥用史或吸毒史。

　　20、妊娠或哺乳期妇女。

　　21、育龄妇女及有生育能力的男性在签署知情同意书至研究药物末次用药后90天内不能采取有效的避孕措施者。

　　22、研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者研究者认为参加该研究不能使患者获得最大的利益。

　　23、研究者判断，患者因任何原因不适合参与本研究。

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