评价重组抗IL-4Rα人源化单克隆抗体注射液（611）在中国中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）受试者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究

试验分类：安全性和有效性

试验分期：3期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

　　试验组：611注射液

　　对照组：安慰剂

　　新型IL-4Ra靶向药物（如611）是针对IL-4受体α亚基的单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13信号通路。IL-4和IL-13在COPD炎症反应中起重要作用，该药物有望减轻炎症、改善症状。同靶点已上市产品：杜普利尤单抗。

　　1.能够理解并遵循方案要求，自愿参加试验并签署书面知情同意书（ICF）；

　　2.签署ICF时年龄在40~85周岁（含），性别不限；

　　3.体重指数（BMI）≥16 kg/m2；

　　4.根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD，2025版）诊断为COPD，且筛选时有医疗记录或相关记录表明COPD病史≥12个月；

　　5.筛选时，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.7，吸入支气管舒张剂后的FEV1测量值≥30%预测值且<70%预测值；

　　6.筛选时，吸烟史≥10包年的目前或既往吸烟者；注：包年数=（每日香烟支数/20支）×吸烟年数；目前吸烟者指在签署ICF时未戒烟或已戒烟<6个月的受试者；电子烟、烟斗、雪茄的使用不能用来计算包年吸烟史；

　　7.有医疗记录或相关记录显示，筛选前12个月内出现≥2次中度COPD急性加重（AECOPD）或≥1次重度AECOPD；其中，至少1次符合条件的急性加重发生在受试者接受ICS/LAMA/LABA时（如果ICS禁忌，则在接受LAMA/LABA时）；

　　注：①中度AECOPD是指需要使用全身性糖皮质激素加或不加抗菌药物治疗，并由研究者录的中度急性加重；

　　②重度AECOPD是指需要住院或重症监护病房（ICU）治疗、急诊留观治疗>24小时，并由研究者记录的重度急性加重；③既往急性加重应是在接受稳定的药物治疗时发生，而不是由于治疗间断或治疗剂量下降所致；

　　8.有医疗记录或相关记录显示，在随机入组前使用背景三联疗法（ICS+LABA+LAMA）≥3个月，且保持剂量稳定≥1个月，如ICS有禁忌，则允许使用LABA+LAMA；

　　注：①只要受试者保持使用等效剂量的同类疗法，则允许单个成分或设备之间的变更或切换；

　　②COPD急性加重期间基础治疗方案的短期变化是可以接受的；

　　③定期使用短效抗胆碱能药物（每日至少3次）将被视为与LAMA等效；

　　④如果受试者正在接受任何COPD口服维持治疗（如茶碱类、罗氟司特、孟鲁司特、≤10 mg/天强的松或其他等效剂量的口服糖皮质激素等），则这些治疗也必须在在随机前至少3个月保持稳定；

　　9.筛选时，血嗜酸性粒细胞≥300个细胞／微升；

　　10.有生育能力的女性受试者和男性受试者（及其女性伴侣）必须自筛选期至末次试验用药品给药结束后至少3个月内采取高效的避孕措施、无生育、捐精、捐卵计划。

　　1.经研究者判断受试者患有除COPD之外的其他活动性或有临床意义的呼吸系统疾病，且参与研究会给受试者的安全或研究评估带来影响，如活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压、肺间质性疾病、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎或其他活动性肺脏疾病者；

　　注：活动性肺结核：根据临床症状、胸部影像学检查结果和/或接触史等，判断受试者可能存在活动性结核分枝杆菌（TB）感染（有证据显示既往活动性结核感染已得到充分治疗，且经研究者评估后可入组）；

　　2.诊断为其他与外周血嗜酸性粒细胞增多有关的肺部或全身性疾病；

　　3.当前根据全球哮喘管理和预防策略（GINA）或者其他公认的指南目前诊断为哮喘或有哮喘病史；允许儿时哮喘史，定义为18岁前诊断为哮喘并已消退（即不需要使用任何维持或补救药物）；

　　4.诊断为α1-抗胰蛋白酶缺乏症；

　　5.肺源性心脏病，且有证据表明右心衰竭；

　　6.纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III级或IV级心力衰竭；

　　7.筛选访视前6个月内，发生急性心肌梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）或卒中、不稳定的缺血性心脏病或其他相关心血管疾病（如肺栓塞、深静脉血栓形成），且经研究者判断参与研究可能使受试者置于风险之中或对研究结果产生影响；

　　8.合并活动性寄生虫感染（如蠕虫）或疑似寄生虫感染（随机前通过临床和/或实验室检查排除活动性感染者可入组）；

　　9.任何春季角膜结膜炎（VKC）和特应性角膜结膜炎（AKC）病史；

　　10.患有活动性自身免疫性疾病，或正在接受免疫抑制疗法以治疗自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等）；

　　11.筛选前5年内或现患任何恶性肿瘤（除外治愈≥1年的基底细胞癌、皮肤局部鳞状细胞癌或原位宫颈癌）；

　　12.研究者认为存在严重的或不稳定的，且可能影响受试者在研究期间的安全性和/或妨碍受试者完成研究的其他系统疾病，包括但不限于心血管、胃肠、肝、肾、神经、肌肉骨骼、感染、内分泌、代谢、血液学疾病、精神疾病；

　　13.有任何一项检查指标符合下列标准且经研究者判断不适合纳入研究：

　　（a）筛选时或随机前丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶>参考值上限（ULN）3倍；

　　（b）筛选时或随机前总胆红素（TBIL）>ULN 2倍；

　　（c）筛选时或随机前血白细胞计数低于正常值下限，经研究者判断有临床意义且不适宜纳入研究；

　　（d）筛选时，乙型肝炎检验结果阳性［定义为：①乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，或②HBsAg虽然阴性但乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，均须进一步通过乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）检测，超过测定法的正常值上限需要排除］、丙肝病毒抗体（HCV Ab）阳性［须进一步通过丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）检测（超过测定法的正常值上限需要排除）］、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性、血清梅毒螺旋体抗体（TP Ab）阳性［若TP Ab阳性，须进一步通过快速血浆反应素试验（RPR）或甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）检测（阳性需要排除）］；

　　14.既往接受过IL-4Ra靶点单抗类药物（如度普利尤单抗）治疗COPD，且经研究者评估治疗效果不佳的受试者；

　　15.相关治疗符合以下任意一种情况：

　　（a）随机前4周内使用过任何全身性糖皮质激素治疗，除外长期使用口服糖皮质激素作为COPD维持治疗（此时需满足随机前3个月内稳定使用且剂量≤10 mg/天强的松或其他激素等效剂量）；

　　（b）筛选前3个月内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何全身性单克隆抗体治疗；

　　（c）筛选前4周或5个半衰期内（以较长者为准），参加其他临床试验且使用过任何试验药物；

　　（d）筛选前4周或5个半衰期内（以较长者为准）使用过免疫抑制剂（包括但不限于甲氨蝶呤、环孢素、麦考酚酯、西罗莫司、他克莫司、青霉胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺）；

　　（e）既往曾使用611；

　　（f）筛选前12个月内，进行过外科或支气管镜肺减容术，或有部分/全肺切除史，或研究期间预期需要接受肺减容术；

　　（g）正在接受或计划在研究期间开始长期氧疗（氧疗时间>12h/天）或机械通气；

　　（h）正在使用或需要长期使用任何无创正压通气装置（NIPPV），注意：使用持续气道正压通气（CPAP）治疗睡眠呼吸暂停综合征的患者允许入选研究；

　　16.需要使用双水平正压通气（BiPAP）的高碳酸血症患者；

　　17.随机前4周，发生中度或重度AECOPD（基于系统性糖皮质激素末次给药日期，或住院最后一天的日期，以后发生者为准；若患者长期使用口服糖皮质激素作为COPD维持治疗，则基于新增的系统性糖皮质激素末次给药日期或者住院最后一天的日期，以后发生者为准）；

　　18.筛选前4周内，参加或计划参加肺疾病康复项目者；

　　19.随机前2周内，患有需进行全身性抗感染治疗的活动性感染性疾病，且研究者评估不适合纳入研究；

　　20.筛选前4周内，有活疫苗或减毒活疫苗接种史，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗者；

　　21.对任何生物制品（包括任何赋形剂）过敏或不耐受，如曾出现全身过敏反应或速发过敏反应；

　　22.妊娠或哺乳期女性；

　　23.研究者认为存在其他不适合参加试验的情况。

黑龙江、陕西、重庆、辽宁、贵州、甘肃、湖南、湖北、浙江、河南、河北、江西、江苏、广西、广东、山东、安徽、四川、内蒙古、上海