评价注射用TQB2102在HER2基因异常局部晚期或转移性非小细胞肺癌中的有效性和安全性II期临床试验

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：2期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：单臂

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　注射用TQB2102

　　注射用TQB2102是中国生物制药核心企业正大天晴自主研发的一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC药物，采用可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂相连，药物抗体比（DAR）为6。HER2双抗的差异化设计，大幅提高药物的内化效率，进而增强对肿瘤细胞的杀伤作用

　　1.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；

　　2.年龄：18-75周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：0~1分；预计生存期超过3个月；

　　3.根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期，具有细胞学或组织学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者。（注：混合肿瘤将按主要细胞

　　类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件）；

　　4.既往经标准治疗失败；

　　5.队列1要求存在HER2突变，队列2要求存在HER2扩增或过表达（2+或3+），队列3携带EGFR突变，队列4要求存在HER2突变，扩增或过表达（2+或3+），HER2状态的评估需根据2年内的组织样本检测的结果；

　　6.根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量病灶，之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展（仅皮肤和/或脑病灶作为可测量病灶者除外）；

　　7.主要器官功能良好，符合下列标准（血常规检查标准，检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：

　　①血红蛋白（HGB）≥100g/L；

　　②中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L；

　　③血小板计数（PLT）≥100×109/L；

　　④总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）；

　　⑤丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；

　　⑥肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（采用修正的CockroftGault公式计算）；

　　⑦凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；

　　⑧心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50%；

　　8.育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施。

　　1.治疗前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)]；

　　2.由于任何既往治疗引起的高于CTC AE 1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发；既往接受过免疫检查点抑制剂的患者，经激素替代治疗后可稳定的I型糖尿病和甲状腺功能减退患者可以入组；

　　3.治疗前开始前28天内接受过重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤，7天内经历过创伤性小手术（活检、支气管镜检查和胸腔引流术）；

　　4.长期未治愈的伤口或骨折；

　　5.既往使用类固醇治疗的间质性肺病、放射性肺炎、免疫相关性肺炎病史，或筛选期存在间质性肺病、放射性肺炎、免疫相关性肺炎等间质性改变的活动性非感染性肺炎，存在活动性肺结核，尘肺或患有≥2级其他类型肺炎，或肺功能检查证实肺功能重度受损（FEV1或DLCO或DLCO/VA占预计值%＜40%）等；

　　6.治疗前6个月内发生过动脉/深静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

　　7.患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QTcF≥450ms（男），QTcF≥470ms（女））及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛；具有临床意义的心脏瓣膜病；

　　8.治疗前14天内存在活动性或未能控制的≥CTC AE 2级感染或不明原因的发热＞38.5°C；

　　9.肝硬化、活动性肝炎且控制不佳者。满足以下要求者可以筛选：HBsAg阳性受试者须满足HBV DNA定量<2000 IU/ml（或1*104 copy/ml）或在研究开始前至少接受1周抗HBV治疗且病毒指数降低10倍（1个log值）及以上，同时受试者愿意在整个研究期间全程接受抗HBV治疗；HCV感染者（HCV Ab或HCV RNA阳性）：研究者判断处于稳定状态或入组时正在接受抗病毒治疗且研究中继续接受已批准的抗病毒治疗；

　　10.肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；

　　11.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；

　　12.活动性自身免疫病或自身免疫病史，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎/肠炎/血管炎/肾炎等；

　　（仅适用于队列4）

　　13.需全身或局部使用免疫抑制剂治疗以达到免疫抑制目的，并在首次给药前两周内仍需继续使用的患者（糖皮质激素每日

　　剂量<10 mg泼尼松或其他等效激素除外）；（仅适用于队列4）注：激素替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而使用的生理性皮质类固醇替代治疗等）不被视作全身治疗，允许使用。

　　14.具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；

　　15.在本研究首次给药前28天或5个半衰期内（以较短者为准）的任何抗癌疗法（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）或任

　　何其他试验性药物治疗，从末次治疗结束时间开始计算洗脱期；

　　16.在本研究首次给药前1周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾

　　注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

　　17.首次给药前2周内接受局部病灶的姑息性放疗；

　　18.既往针对胸部的放疗结束时间距本次治疗的间隔时间应不超过6个月（仅适用于队列4）；

　　19.开始治疗前30天内接种过具有免疫调节功能作用的药物（如，白介素-2、胸腺肽、香菇多糖等）治疗的患者；（仅适用于队列4）

　　20.需反复引流以缓解临床症状的浆膜腔（胸腔、腹腔或心包腔）积液（研究者判断），或在治疗前2周内接受过以治疗为目的的浆膜腔积液引流者；

　　21.有症状或进行性加重的CNS转移或癌性脑膜炎，存在弥漫性的播散。有脑转移史的受试者如果临床稳定则可考虑入选，需同时满足：无神经系统症状、无需使用皮质类固醇治疗且无放疗指征；入组前最近一次影像学显示脑部最大转移灶长径≤3cm；仅有幕上或小脑转移；如接受CNS转移灶手术治疗者，需与本研究首次给药间隔至少4周；如接受CNS放射治疗后无症状者，在进行研究首次给药之前，必须已停用皮质类固醇至少2周；

　　22.肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，包括6个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等；

　　23.无法控制的肿瘤骨转移相关疼痛；

　　24.对人源化单克隆抗体产品（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）出现过敏者；

　　25.对任何研究药物或药物中的任何成分或辅料过敏者；

　　26.治疗前4周内接受过减毒活疫苗者；

　　27.根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

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