评价FG-B901注射液单药和联合标准或研究者决定的化疗在不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放性、多中心I/II期临床试验

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：1期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：单臂

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　FG-B901注射液

　　FG-B901是全球第一款进入临床阶段的创新抗PD-L1/抗CD40双特异性抗体。FG-B901具有PD-L1依赖的CD40激动活性，同时具有强效的PD-L1/PD-1信号通路阻断活性。可以在表达PD-L1的DC细胞和肿瘤组织中特异性激活CD40，减少无选择性CD40激活造成的毒性.还可以打破DC细胞和T细胞的负反馈机制，更强效地动员和激活T细胞，增强抗肿瘤药效。研究数据表明，FG-B901对抗原递呈细胞的活化作用温和，对T细胞的活化作用显著优于PD-1单抗、PD-L1单抗、CD40单抗以及其与PD-L1单抗的联合.临床前体内试验中显示了显著优于PD-L1和CD40单抗的抗肿瘤药效，更高的肿瘤T细胞浸润，及显著优于CD40单抗的安全性。FG-B901已获得中美临床试验批准，目前处于国内临床Ⅰ期爬坡阶段,无任何DLT发生

　　1.自愿签署书面知情同意书，愿意且能够遵守方案规定的访视及相关程序；

　　2.年龄18-75周岁（含边界），性别不限；

　　3.罹患经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤，标准治疗失败、或标准治疗不耐受、或标准治疗不可及的受试者；

　　4.能提供符合检测要求的肿瘤组织标本和外周血样或符合要求的既往检测报告；

　　5.美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG，参考附件二）为0或1分；

　　6.根据研究者的判断，预期生存时间≥3个月；根据RECIST 1.1标准，具有至少一个可评估的肿瘤病灶；

　　7.具有充分的器官和骨髓功能，筛选期实验室检查需满足以下全部标准：

　　中性细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；

　　白细胞绝对计数（WBC）≥3.0×109/L；

　　血小板计数（PLT）≥90×109/L；

　　血红蛋白（HGB）≥90 g/L；

　　国际标准化比率（INR）≤1.5倍正常值上限（ULN）/或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN（未使用抗凝剂者）；INR≤2.5倍ULN/或APTT≤2.5倍ULN（使用抗凝剂者）；

　　总胆红素（TBIL）≤1.5倍ULN（患有Gilbert综合征的受试者≤3倍ULN）；

　　谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5倍ULN（肝癌或肝转移受试者≤5倍ULN）；

　　白蛋白≥28 g/L；

　　血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN，计算的肌酐清除率≥60 mL/min（采用Cock-croft-Gault公式计算肌酐清除率，参考附件三）；

　　尿蛋白≤1+，如≥2+，则24 h尿蛋白定量需<1 g；

　　8.男性和育龄期女性受试者需从签署知情同意书开始直至最后一次给药后3个月内采取有效的避孕措施；育龄期女性受试者首次给药前72小时内血β-HCG检测须阴性。

　1.首次试验药物给药前3个月内或试验期间或试验结束后3个月内已经或计划接种（减毒）活疫苗者；

　　2.首次试验药物给药前4周内曾进行过放疗者（仅针对骨转移的局部放疗，且放疗相关不良反应恢复到≤1级的受试者除外）；

　　3.首次试验药物给药前4周或抗肿瘤药物5个代谢半衰期内曾接受过其他抗肿瘤药物治疗者；使用治疗骨转移相关的药物（如唑来膦酸等）除外；

　　4.正在参与另一项干预性临床试验，观察性（非干预性）临床试验或处于干预性临床试验的生存期随访阶段除外；首次试验药物给药前4周内曾接受过任何临床研究药物治疗者；

　　6.首次试验药物给药前4周内曾接受过重大手术（不包括穿刺活检），或预期在本研究期间需要进行重大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况；

　　7.首次试验药物给药前3年内有（非研究肿瘤）恶性肿瘤史（皮肤鳞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或其他研究者和申办者一致认为已治愈且3年内复发风险极低的非浸润性病变除外）的受试者；

　　8.曾接受过任何器官移植或骨髓移植，或预期在本研究期间进行器官移植或骨髓移植，包括同种异体干细胞移植，但不需要免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外；

　　9.曾接受过任何肿瘤坏死因子受体（TNFR）激动剂抗体治疗，如CD40、OX40、CD137、CD27、CD357抗体等；

　　10.既往免疫治疗中发生过3级及以上的irAE或因irAE导致治疗中断者，或既往免疫治疗中发生的irAE经研究者判断仍有临床影响者；

　　11.有既往严重过敏反应或对试验药物的已知组分或其它单克隆抗体（包括人源化或嵌合抗体）或其辅料过敏、有超敏反应或不耐受者；

　　12.存在脑或软脑膜转移症状的受试者；存在下列情况的中枢神经系统（CNS）转移的受试者可考虑入组：未经治疗的无症状脑转移（即无神经系统症状，无需皮质类固醇治疗，无或轻度周围水肿，且无>1.5cm的病变），或治疗后有影像学证明无进展状态持续至少8周，且至少8周内无需激素或抗癫痫治疗的脑转移受试者；针对可考虑入组者需定期对脑部病灶进行影像学检查；

　　13.存在有临床症状且需要局部治疗、反复引流的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等），或经研究者判断控制不良的体腔积液者；

　　14.首次试验药物给药前，既往治疗的不良事件未能恢复至CTCAE V5.0分级≤1级（不包括脱发及贫血）者；若该不良事件无临床影响，是否能入组，由研究者和申办方讨论后决定；

　　15.首次试验药物给药前14天内接受过生长因子、全血或成分血输血或其他血液制品者；

　　16.既往有严重呼吸系统疾病者，可由研究者判定是否适合入组；

　　17.首次试验药物给药前6个月内曾出现过有重要临床意义的心脏疾病，包括：

　　i.心肌梗塞、ii.不稳定型心绞痛、iii.脑血管意外、iv.其他的急性不可控制的心脏病；

　　有临床意义的室性心律失常病史（如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速）；

　　纽约心脏协会（NYHA，参考附件四）III或IV级充血性心力衰竭；

　　QTc≥470 ms（女性）或≥450 ms（男性）或先天性长QT综合征病史或家族史（Naring A，2012）；

　　需要抗心律失常药物治疗的心律失常（在试验药物首次给药之前>1个月患有心率可控制的房颤的受试者有入组资格）；

　　18.存在即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100mmHg）；

　　19.近期出现胃肠道出血者（定义为在过去3个月内有呕血，便血或黑便的病史，且没有经过内镜或结肠镜证实已恢复的证据）或胃穿孔风险者；

　　20.存在幽门梗阻或持续反复呕吐（定义为24小时呕吐≥3次）者；

　　21.筛选前4周内发生过活动性结肠炎，包括放射性结肠炎和缺血性结肠炎者；

　　22.既往有溃疡性结肠炎或克罗恩病病史者；

　　23.存在临床无法有效控制的疾病如糖尿病、高血压、甲状腺疾病（激素替代治疗不影响入组）或其他需要全身治疗的严重疾病等；

　　24.首次试验药物给药前2周内存在有活动性感染并需要系统性治疗者；

　　25.有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或HIV病毒检测阳性者；

　　26.梅毒特异性抗体阳性者；

　　27.已知的丙型肝炎或慢性活动性乙型肝炎病史的受试者；除外：HBV病毒携带者，或经药物治疗后稳定的乙肝受试者（HBV-DNA滴度不得高于1000拷贝[cps]/mL或200IU/mL）和经药物治疗后稳定的丙肝受试者（HCV-RNA检测阴性）；

　　28.罹患活动性自身免疫疾病，需要长期系统性激素或任何其它全身免疫抑制治疗者；

　　29.首次试验药物给药前2周内曾接受过全身皮质类固醇治疗者，局部用药者除外；

　　30.处于怀孕期或哺乳期的女性受试者；

　　31.根据研究者和/或申办方的判断，受试者有任何其他情况不适合入选本研究的因素，如：其他的严重疾病（含严重精神障碍）需要合并治疗；有严重的实验室检查异常；伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全、或资料及血样等的收集；心理、家庭、社会或地理条件等因素与试验方案不符合等。

  黑龙江、辽宁、山东、上海  其它中心陆续开展中