TAVO412在接受过标准治疗的晚期/转移性实体瘤患者中的两阶段、开放标签的I期研究

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：1期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：单臂

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　TAVO412注射液

　　TAVO412是由拓创生物研发的全球首个靶向EGFR、cMET和VEGF的多特异性抗体，它可以在协同关闭EGFR和cMET信号通路的同时，阻断肿瘤内的血管生成。此外，TAVO412具有多种作用机制：1）阻断驱动癌症生长和增殖的EGFR和cMET通路；2）通过免疫系统发挥抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀死肿瘤细胞；3）阻断VEGF诱导的血管生成。

　　2021年5月，强生的埃万妥单抗（英文通用名：Amivantamab，商品名：Rybrevant，代号：JNJ-6372）获得美FDA批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后出现进展的EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。埃万妥单抗是一种完全人源化的EGFR x cMET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，旨在阻断参与非小细胞肺癌的两条不同驱动通路。TAVO412有着与埃万妥单抗类似的EGFR/cMET双靶点，但由于其独特的设计增加了VEGF抗血管生成抗体从而阻断肿瘤内的血管生成，具有更多的优势。

　　1.筛选时18周岁或以上的男性/女性。

　　2.自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序。

　　3.组织学或细胞学病理确诊的局部晚期不可切除或转移性实体瘤，且经标准治疗失败或无标准治疗的受试者。对既往治疗方案的治疗次数没有限制。

　　4.ECOG体能状态0或1。

　　5.预期生存期≥3个月。

　　6.对于第2阶段入组的受试者必须要有至少一个可测量（RECIST v1.1标准）病灶，对于第1阶段入组的受试者如果只存在不可测量（RECIST v1.1标准）的病灶也可入组。位于先前放射治疗野或接受过其他局部治疗的肿瘤病变不被认为是可测量病灶，除非已证明发生疾病进展。

　　7.第1阶段：经标准治疗失败或无标准治疗的晚期或转移性实体瘤受试者。

　　8.第2阶段：一组新的经标准治疗失败或无标准治疗的晚期或转移性的实体瘤受试者，且为中国高患病率的瘤种，例如非小细胞肺癌、胃癌和肝癌，或从第1阶段观察到的具有最佳临床反应（例如，CR>PR>SD）的其他类型实体瘤。a.对于非小细胞肺癌受试者：经组织学或细胞学病理确诊的非小细胞肺癌,且EGFR、MET或VEGF基因突变或基因扩增、EGFR或cMET过表达（参考中心实验室免疫组化抗体判读标准中的IHC≥2+，≥中等染色）。b.对于胃癌受试者：经组织学病理确诊的胃癌或胃食管交界处癌（食管下段腺癌包括在内），且EGFR、MET或VEGF基因突变或基因扩增、EGFR或cMET过表达（参考中心实验室免疫组化抗体判读标准中的IHC≥2+，≥中等染色）。c.对于肝癌受试者：组织学或细胞学病理确诊的原发性肝癌，且EGFR、MET或VEGF基因突变或基因扩增、EGFR或cMET过表达（参考中心实验室免疫组化抗体判读标准中的IHC≥2+，≥中等染色）。注意：受试者在签署同意书之前1年内为其他目的（即不是方案定义的程序）进行的肿瘤活检检测报告可作为治疗前的活检评估依据，如果1年内发生了其它肿瘤的转移或复发，则排除在外。9.第2阶段：愿意接受治疗前和治疗结束时（如适合）肿瘤活检（粗针穿刺或切除），活检的肿瘤组织样本用于生物标志物免疫组化检测及基因检测。注意：受试者在签署同意书之前1年内为其他目的（即不是方案定义的程序）进行的肿瘤活检存档组织样本可作为治疗前的肿瘤活检组织样本，如果1年内发生了其它肿瘤的转移或复发，则排除在外。注意：受试者需提供4-6张层厚为3-5μm的空白切片和10-12张层厚为8-10μm的空白切片，或最好1个组织切块用于EGFR和cMET免疫组化检测及多基因突变/扩增检测。如果获取的肿瘤组织有限，务必优先保证EGFR和cMET免疫组化检测的需求（必需至少4张层厚为3-5μm的空白切片），其次为肿瘤组织多基因检测（需10-12张层厚为8-10μm的空白切片），最后为肿瘤组织EGFR和MET基因扩增的FISH检测（需4-6张层厚为3-5μm的空白切片）。注意：第2阶段的受试者如果签署同意书之前1年内为其他目的（即不是方案定义的程序）进行的肿瘤活检检测报告包含EGFR或cMET免疫组化结果，则治疗前肿瘤组织切片不强制提供。治疗结束时不适合/不愿意提供组织样本或其他原因无法进行肿瘤活检，不强制进行肿瘤活检。注意：第1阶段治疗前和治疗结束时肿瘤组织样本为可选，情况允许的话应尽最大的努力获取肿瘤组织。如果受试者在签署同意书之前1年内为其他目的（即不是方案定义的程序）进行过肿瘤活检，且检测结果包含EGFR、cMET或VEGF，则收集检测结果。

　　10.对于第1阶段和第2阶段受试者同意收集额外的外周血，用于循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)分析。

　　11.有生育能力的女性受试者（定义为未接受子宫切除术和/或双侧卵巢切除术绝育手术且未绝经，绝经的定义为闭经≥12个月）在筛选时必须血妊娠试验阴性。a.所有有生育能力的女性受试者必须同意从筛选到最后一剂研究药物给药后60天内，采取适当的预防措施以避免怀孕（至少有99%的确定性）。女性受试者的男性伴侣（已绝育的男性除外）必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后60天内持续正确使用避孕套。b.所有男性受试者（已绝育的男性除外）必须同意采取适当的预防措施，以避免从筛选到最后一剂研究药物给药后90天内与伴侣怀孕（至少有99%的确定性）。男性受试者的女性伴侣（若其有生育能力或绝经后不到12个月）必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物90天内采取高效的避孕方法进行避孕。此外，在研究期间和接受最后一剂研究药物后90天内不得捐献精子。c.至少99%有效的避孕方法（见附录A）应传达给受试者并确认他们的理解。

　　12.筛选期实验室检查需满足以下全部标准，如果在治疗开始前>7天进行了以下筛选实验室检查，则需要在治疗开始前的7天内重做这些检查。a.中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥9 g/dL或≥5.6 mmol/L，且在筛选期实验室检查前7天内未输注血液制品（包括血小板或红细胞）或使用集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）（长效集落刺激因子或促红细胞生成素的洗脱期，请研究者酌情判断）。b.AST和ALT≤2.5×正常值上限（ULN）（原发性肝癌或转移性肝癌受试者AST和ALT≤5×ULN）。c.总胆红素≤1.5×ULN（患有Gilbert综合征的受试者≤3×ULN），如果没有研究机构的ULN，则直接胆红素必须<总胆红素的40%。d.肌酐清除率≥30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式估计，[140–年龄]×体重（Kg）/血清肌酐（mg/dl）×72,或者[140–年龄]×体重（Kg）/血清肌酐（μmol/L）×0.818,女性均按照计算结果×0.85）。e.国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN(未使用抗凝剂者)；INR≤2.5×ULN，APTT≤2.5×ULN(使用抗凝剂者)。13.如果满足以下标准，人类免疫缺陷病毒（HIV）/乙型肝炎（HBV）/丙型肝炎（HCV）受试者将被允许参加研究：a.HIV感染受试者：CD4+T细胞（CD4+）计数必须≥350个细胞/μL；允许HIV感染相关的肿瘤受试者（例如卡波西肉瘤和浸润性宫颈癌）入组；为确保受试者能耐受有效的抗逆转录病毒治疗，并且毒性不会与研究药物毒性混淆，受试者应在入组前接受至少四周的既定抗逆转录病毒治疗，并且HIV病毒载量低于400拷贝/mL，且要求替换掉与研究药物可能具有重叠毒性或相互作用的特定ART药物，如果没有可替换的药物，则排除在外。b.没有乙型肝炎感染史但接种过乙型肝炎疫苗的受试者，经血清学检测乙肝表面抗体呈阳性，可以参加该研究；HBV病毒携带者或慢性活动性乙肝受试者，经抗乙肝病毒治疗后HBV-DNA拷贝数低于各中心正常值下限，肝功能满足前述要求的情况下可以参加该研究。c.如果受试者丙肝抗体阳性，经药物治疗后HCV-RNA低于正常值下限，受试者没有肝功能代偿不全的风险的情况下，可以参加该研究。注意：以上三类受试者参加研究过程中应密切监测病毒复制以及抗病毒治疗与研究药物的可能相互作用和重叠毒性。

　　1.在首次使用研究药物之前，在以下时间间隔内接受过抗癌药物或研究药物：化疗、靶向小分子疗法或放疗≤14天。受试者需要长期使用皮质类固醇，并且因放疗而患上放射性肺炎。经申办者批准，允许对非中枢神经系统（CNS）疾病进行姑息性放疗后1周的洗脱期。注意：研究者可以根据受试者的病情和药物的性质酌情判断洗脱期；TKI类药物半衰期较短，洗脱期超过5个半衰期即可。注意：双膦酸盐和地诺单抗是允许的伴随药物。≤28天之前的免疫疗法或细胞疗法（即嵌合抗原受体T细胞疗法；其他细胞疗法必须与研究者讨论以确定资格）。≤28天之前用于抗癌治疗的单克隆抗体，地诺单抗除外。≤14天之前用于抗肿瘤的中药。≤7天用于任何原因的免疫抑制治疗。注意：允许使用吸入或局部使用类固醇或皮质类固醇用于影像学检查程序。注意：在咨询研究者后，可以批准使用生理性皮质类固醇替代疗法（全身泼尼松或等效皮质类固醇剂量为≤10mg/天是允许的）。所有其他研究药物或设备首次给药前≤28天或5个半衰期（以较长者为准）。对于半衰期较长（例如>5天）的研究药物，在第五个半衰期之前入组需要研究者批准。

　　2.尚未从之前治疗（包括先前免疫治疗）的毒性作用和/或手术干预的并发症中恢复至CTCAE v5.0评分≤1级。注意：患有稳定慢性AE（≤2级）且预计不会自行缓解（例如周围神经病变和脱发）的受试者属于例外情况，并且可以在获得研究者批准后入组。注意：经研究者判断严重或不可控制的有临床症状的眼部疾病病史的受试者将被排除在外，包括但不限于严重或不可控制的角膜炎、干眼症、结膜炎、视力模糊、视力障碍、葡萄膜炎等。注意：具有先前治疗相关的3级或更高级别AE病史（不包括血液学AE）的受试者被排除在研究的剂量递增部分之外。研究者可根据AE发生的时间以及恢复情况具体分析。

　　3.同时罹患其他恶性肿瘤，如5年前发生并治愈的肿瘤不影响入组：黑色素瘤、皮肤癌、原位癌或非侵袭性肿瘤。

　　4.首次研究药物给药前6个月内曾出现过具有重要临床意义的心脏疾病，包括：i.心肌梗塞、ii.不稳定型心绞痛、iii.脑血管意外、iv.其他的急性不可控制的心脏病；有临床意义的室性心律失常病史（如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速）；纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；QTcF≥470ms(女性)或≥450ms(男性)或先天性长QT综合征病史或家族史（Naring A，2012）；需要抗心律失常药物治疗的心律失常（在试验药物首次给药之前>1个月患有心率可控制的房颤的受试者有入组资格）；

　　5.存在需要局部治疗或者反复引流的、研究者判断有控制不良的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等）的受试者。

　　6.近期出现胃肠道出血者（定义为在过去3个月内有呕血，肉眼可见的便血或黑便的病史（痔疮引起的便血或黑便也包括在内），且没有经过内镜或结肠镜证实已恢复的证据）。

　　7.有证据表明有胃出血或胃穿孔风险者，根据研究者的判断将排除受试者的参与。

　　8.存在幽门梗阻或持续反复呕吐（定义为24小时呕吐≥3次）者或急性肠梗阻插胃管者。

　　9.既往有溃疡性结肠炎或克罗恩病病史者。

　　10.筛选前4周内发生过活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射性结肠炎和缺血性结肠炎者。

　　11.在研究药物计划开始30天内接种过活疫苗。注意：活疫苗的种类包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；允许在研究结束≥4周后接种COVID-19加强疫苗；但是，鼻内流感疫苗是减毒活疫苗，不允许使用。

　　12.需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。注意：在过去2年中不需要全身治疗的受试者应与研究者讨论他们的病情以确定入组合格性。注意：患有甲状腺机能亢进/甲状腺功能减退症的受试者可以参加。注意：激素替代疗法和对症疗法（例如，左旋甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

　　13.已知的活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。注意：先前治疗过的脑转移的受试者可以参加，前提是病情稳定（在研究药物首次给药前至少28天没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到正常值），没有新的或扩大的脑转移的或中枢神经系统水肿的证据，并且在研究药物首次给药前至少14天不需要类固醇治疗或抗癫痫治疗。

　　14.筛选期有活动性非感染性肺炎或间质性肺炎的证据。既往曾患间质性肺炎经治疗后痊愈的受试者，经研究者评估后可以入组本研究。

　　15.已知的需药物或手术干预的严重血管栓塞事件（≥2级）。

　　16.需要全身治疗的活动性感染，包括COVID-19。

　　17.已知对研究药物或制剂的任何成分有过敏反应。

　　18.怀孕或哺乳期的女性，或预期从筛选访视开始到最后1剂研究药物后60天内计划怀孕的女性；

　　19.从筛选访视开始到最后一剂研究药物后90天内计划让伴侣怀孕的男性。

　　20.根据研究者的判断，任何会干扰完全参与研究的情况，包括使用研究药物和参加所需的研究访视；对受试者构成重大风险；或干扰研究的解释。

  重庆、厦门、武汉、郑州、广州、济南、其它中心陆续开展中