入选标准
参与研究的每例受试者须符合下列所有入组标准:
1.受试者自愿参加,并签署知情同意书(ICF),并且能够遵守研究流程;
2.入组时年龄≥18周岁且≤75周岁,男女均可;
3.组织学或细胞学证实的转移性(IV期)非鳞状NSCLC(美国癌症联合会(AJCC)第8版);
4.无EGFR敏感突变,无ALK基因易位改变。受试者须提供既往组织学或细胞学检测的EGFR和ALK报告;如既往未进行EGFR或ALK检测,则应提供存档或新鲜的肿瘤组织样本用于EGFR和ALK检测,这些检测可在当地实验室或中心实验室进行。有报告证实存在其他靶点突变且相应靶向治疗药物已被批准的不允许纳入,包括但不限于ROS1、BRAF、RET和MET突变。
5.能够提供中心实验室进行PD-L1检测的新鲜或存档组织样本。仅当最近的活检无法采集时,允许提供接受辅助/新辅助化疗前获得的活检样本(采集时间需在首次用药前2年内);
6.预期生存期≥3个月;
7.根据RECISTv1.1(BIRC评估),至少有一处可测量的病灶;接受过放疗的病灶不可选择为靶病灶,除非放疗病灶作为唯一可测量病灶且根据影像学判断明确进展,可考虑作为靶病灶。
8.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1;9.既往未接受针对晚期或转移性NSCLC的系统性治疗;以下情况则允许纳入:既往接受辅助或新辅助化疗的受试者,既往化疗末次给药距离疾病复发间隔至少6个月;
10.首次接受研究治疗前具有足够的器官功能(随机分组前14天内不允许使用任何血液成分、升白细胞药物、升血小板药物):
(1)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;
(2)血小板计数≥100×109/L;
(3)血红蛋白≥90 g/L;
(4)血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CLcr)≥50 mL/min;
(5)总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert综合征受试者可≤3×ULN);
(6)AST和ALT≤2.5×ULN(对于肝转移受试者≤5×ULN);
(7)国际标准化比率(INR)及活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN,除非受试者正接受抗凝血治疗;
(8)随机化前28天内超声心动图或MUGA扫描显示左心室射血分数(LVEF)≥50%;
11.受试者(包括女性和男性)同意从签署ICF起至末次使用试验用药物后180天采用有效的避孕措施避孕。育龄期的女性受试者在入选前14天内的血或尿妊娠试验必须为阴性;自签署知情同意书起至末次使用试验用药物后6个月内未处于妊娠期或哺乳期的女性(若同意此期间停止哺乳则可以纳入)。12.受试者必须同意从首次筛选访视至研究结束访视期间,根据当前国家或地区的建议,尽量减少COVID-19暴露。
排除标准
符合以下条件任何一条的受试者,不能入组本研究:
1.患有以鳞状细胞组织学为主的NSCLC。混合性肿瘤将根据主要细胞类型分类;如果存在小细胞成分,则参与者不符合条件;
2.首次给药前6个月内接受过>30 Gy的肺部放射治疗;
3.首次给药前7天内完成姑息性放疗;
4.预期研究期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗;
5.无法控制或有症状的、需反复穿刺引流的心包积液、胸腔积液和腹腔积液;
6.存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫;
7.已知有活动性中枢神经系统(CNS)转移癌和/或癌性脑膜炎。既往接受过治疗的脑转移受试者如果在首次给药前临床稳定至少2周,无新发或扩大脑部转移的证据,并且在研究药物给药前3天停用类固醇,则可以参加研究。根据这一定义,应在研究药物首次给药前确定脑部转移的稳定性。已知有未经治疗的无症状脑部转移(即无神经系统症状,无需皮质类固醇治疗,无或仅轻微的周围水肿,无>1.5 cm病灶)的受试者可以参加研究,但需要定期对脑部进行影像学检查,以评估转移情况;
8.受试者既往接受过免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1药物的治疗或作用于另一种靶向T细胞受体的药物(例如CTLA-4等),以及免疫检查点激动型抗体
(如:抗ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体等),以及免疫细胞治疗;
9.首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药或免疫调节作用的药物(包括但不限于胸腺肽、干扰素、白介素等);
10.首次给药前2周内,全身性使用过皮质类固醇(每日>10 mg泼尼松或当量)或其他免疫抑制药物(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂等)的受试者;注:没有活动性自身免疫疾病的情况下允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇。
11.随机前2周内需要静脉给予抗生素>7天治疗的全身性感染或其他严重感染,或在筛选期间、入组前出现原因不明的发热>38.5℃(经研究者判断,受试者因肿瘤原因导致的发热除外)。
12.首剂用药前5年内并发其他恶性肿瘤,充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞、鳞状上皮细胞皮肤癌、甲状腺乳头状癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌受试者除外;
13.受试者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史,包括但不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肺纤维化、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、
肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症;.注:
(1)甲状腺功能减退症仅通过激素替代疗法可以控制的受试者可纳入;
(2)受试者患有无需全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发、1型糖尿病或儿童哮喘已完全缓解,成年后无需任何干预的可纳入;(3)需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者不能纳入;
14.有需要类固醇治疗的非感染性间质性肺疾病(ILD)/肺部炎症病史、当前患有ILD/肺部炎症或在筛选期无法通过成像排除疑似ILD/肺部炎症的受试者。患有中重度慢性阻塞性肺病(COPD)等严重症状性肺损伤的受试者;
15.首次给药前4周内接受过重大外科手术或者伤口尚未完全愈合的受试者;
16.受试者具有临床意义的心脑血管疾病,包括但不限于:
(1)首次给药前6个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、急性或持续性心肌缺血、充血性心力衰竭(纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为III-IV级)、症状性或控制不佳的心律失常;
(2)首次给药前6个月内有任何动脉血栓栓塞事件,首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞事件;
(3)经最佳降压药治疗后仍不能控制的高血压(收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg);
(4)心肌炎;
17.异体造血干细胞移植史或器官移植史(角膜移植除外);
18.根据常见不良事件术语(不良事件通用术语标准[CTCAE]5.0版[v5.0])的标准,已有≥2级的外周神经病变。
19.已知存在活动性结核病受试者。怀疑有活动性肺结核者,需进行胸部影像学检查、结核实验检测以及通过临床症状体征排除;
20.人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性者;梅毒螺旋体抗体阳性者(梅毒螺旋体特异性抗体阳性需加做非特异性抗体,非特异性抗体阴性受试者可纳入筛选);
21.未控制的活动性乙型肝炎(定义为筛选期乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测结果呈阳性,同时HBV-DNA检测值高于所在研究中心检验科正常值上限;随机化前HBV-DNA含量低于检测下限,已接受至少4周标准抗病毒治疗并且愿意在研究期间持续接受抗病毒治疗的活动性乙肝受试者可以入组);活动性丙型肝炎(定义为筛选期丙型肝炎病毒表面抗体(HCsAb)检测结果呈阳性,HCV-RNA阳性)的受试者。
22.受试者首次给药前30天内接种活体疫苗,或计划在研究期间接种活疫苗;.注:活体疫苗包括但不限于麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹
(水痘)、黄热病、狂犬病、BCG和伤寒疫苗。允许接种不含活体病毒的季节性流感病毒疫苗等。
23.已知受试者既往对大分子蛋白制剂,或对PD1类及其他试验用药物的任何成分过敏;对化疗药培美曲塞、卡铂或其预防用药等有严重过敏史;
24.当前正在参与干预性临床研究治疗,或首次给药前4周内接受其他任何试验用药物或研究器械治疗(参与临床试验筛选失败者可纳入本研究);
25.已知受试者有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史;既往有明确的神经或精神障碍史,包括癫痫或痴呆;
26.根据研究者的判断,可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解读,或研究者认为不适合入组的受试者。
